王安華,郇 通,范 震

王安華,浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江省杭州市 310053

郇通,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院病理科 浙江省杭州市 310006

范震,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310006

0 引言

阿侖膦酸鈉自1995年在美國(guó)上市以來(lái),已被廣泛用于治療佩吉特骨病、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,它是首個(gè)獲得美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物,其可直接抑制破骨細(xì)胞,促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡,進(jìn)而降低骨轉(zhuǎn)換,明顯增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,減少骨折發(fā)生.雖然已顯示其預(yù)防和治療疾病的功效,但國(guó)外有病例報(bào)告描述了使用該藥物對(duì)上消化道的損害,特別是糜爛性或潰瘍性食管炎.近年來(lái)隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì),阿侖膦酸鈉的應(yīng)用日益廣泛,由此引發(fā)的藥物性食管炎有所增多,部分內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足,現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)將我院收治的1例阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎患者的診療過(guò)程并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下.

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 臨床資料 患者,女,62歲.患者因“胸骨后疼痛不適3天”就診,自述3天前開始出現(xiàn)持續(xù)性下段胸骨后脹痛不適,進(jìn)食時(shí)加重,有哽咽感,無(wú)反酸噯氣、嘔血黑便、咳嗽咳痰、呼吸困難等不適癥狀,起病前無(wú)腐蝕性物質(zhì)、異物吞咽史,近期無(wú)體重下降.既往史:6年前因甲狀腺部分切除術(shù)后繼發(fā)性甲狀腺功能減退,長(zhǎng)期口服左甲狀腺素鈉125 ug qd補(bǔ)充治療.1周前外院診斷為“骨質(zhì)疏松癥”,予以口服阿侖膦酸鈉1片qw治療.體格檢查:體溫38.1 ℃,余無(wú)特殊.

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及影像表現(xiàn) (1)血常規(guī)WBC 13.1×10/L,N% 77.7%,Hb 146 g/L,CRP 25 mg/L;血生化、心肌酶、TNI、凝血功能、腫瘤標(biāo)記物均未見異常;常規(guī)心電圖及胸部CT平掃未見異常;(2)無(wú)痛電子胃鏡檢查(圖1A-I):食管上段黏膜未見異常,距門齒23 cm-40 cm可見黏膜廣泛發(fā)紅、糜爛、伴深淺不一的潰瘍形成,呈全周性,表面有厚薄不均的白色滲出液松散粘附,具有偽膜樣外觀,節(jié)段性病變與正常黏膜界限清晰.病變節(jié)段內(nèi)可見散布小片狀正常黏膜.食管內(nèi)腔輕度相對(duì)狹窄,潰瘍段內(nèi)鏡通過(guò)順暢,予多處活檢.胃部及十二指腸未見明顯異常.組織病理結(jié)果(圖2):炎性壞死組織伴肉芽組織增生,少許腫大、深染的多核鱗狀上皮巨細(xì)胞伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn).

圖1 胃鏡示.A:食管上段黏膜完整,與節(jié)段性病變黏膜近端界限清晰;B:距門齒23 cm處起可見黏膜廣泛發(fā)紅、糜爛、伴深淺不一的潰瘍形成,呈全周性;C:表面有厚薄不均的白色滲出液松散粘附,具有偽膜樣外觀.病變節(jié)段內(nèi)可見散布小片狀正常黏膜;D:距門齒40 cm處節(jié)段性病變遠(yuǎn)端與正常黏膜界限清晰;E:賁門黏膜無(wú)異常;F:胃竇無(wú)異常;G:十二指腸球部未見異常;H:胃底及鏡身可見附著白色粘液;I:倒鏡觀察胃體未見異常.

圖2 術(shù)后病理. 炎性壞死組織伴肉芽組織增生,少許腫大、深染的多核鱗狀上皮巨細(xì)胞伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(×100).

2 最終診斷

(1)阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎;(2)骨質(zhì)疏松癥;(3)甲狀腺切除術(shù)后.

3 治療

患者入院后予以禁食、抑酸、頭孢他啶抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等治療.次日行內(nèi)鏡檢查,發(fā)現(xiàn)后食管黏膜損傷呈節(jié)段性病變,并呈全周性,與正常部位界限清晰,追問(wèn)病史,得知患者口服阿侖膦酸鈉時(shí)飲水不足50 mL.明確診斷后,囑其停服阿侖膦酸鈉,開放流質(zhì)飲食,加用硫糖鋁口服混懸液保護(hù)食管黏膜.

4 結(jié)果和隨訪

第4天患者體溫及血象均回復(fù)正常,可進(jìn)食半流質(zhì)飲食,予以出院.出院1個(gè)月后患者門診隨訪未有胸痛、吞咽困難等癥狀.

5 討論

阿侖膦酸鈉引起的食管炎是一種臨床少見的藥物性食管炎,可見于服用雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性.國(guó)外一項(xiàng)對(duì)阿侖膦酸鹽全球上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行的大型回顧表明,0.04%(199/475000)的治療者出現(xiàn)了與食道相關(guān)的不良反應(yīng).但另一方面,多項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明,若遵囑規(guī)范服用,接受阿侖膦酸鹽治療的患者其上消化道不良反應(yīng)的總體發(fā)生率與接受安慰劑的患者相似.這些結(jié)果表明食道不良反應(yīng)只發(fā)生在很小的范圍內(nèi)且多與不恰當(dāng)?shù)姆梅椒芮邢嚓P(guān).

食管損傷的臨床癥狀包括吞咽疼痛、吞咽困難、胸骨后胸痛、上腹痛和嘔血等.根據(jù)既往的病例報(bào)道,癥狀通常在服藥開始后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)被發(fā)現(xiàn),大多數(shù)病例在半月內(nèi)即可痊愈,亦有個(gè)例報(bào)道口服藥物長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月才發(fā)現(xiàn)食管損傷,并最終因?yàn)槭彻塥M窄而行外科手術(shù)治療.本病例為初次口服阿侖膦酸鈉即出現(xiàn)明顯吞咽疼痛癥狀就診,及時(shí)停服藥物后,門診復(fù)診未出現(xiàn)食管狹窄等相關(guān)后遺癥.因此,該病診療最重要的便是及時(shí)發(fā)現(xiàn)真正的病因,避免藥物引起再次損傷,如有可能應(yīng)停用口服藥物,所以消化內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)深化對(duì)該食管炎的認(rèn)識(shí).

目前其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為主要是由于食管黏膜長(zhǎng)期接觸藥物溶解時(shí)產(chǎn)生的高濃度腐蝕性物質(zhì),引起化學(xué)性損傷.Abraham等和Ribeiro等報(bào)道的案例中,絕大多數(shù)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)潰瘍部位有肉芽組織和炎性滲出物,這與本病例的結(jié)果一致.Abraham等發(fā)現(xiàn),60%的活檢組織中含有可極化異物,這些異物具有清晰、折射、結(jié)晶狀的外觀,并與炎性滲出物混合在一起,提示藥物與黏膜之間的接觸時(shí)間延長(zhǎng).Ribeiro等則進(jìn)一步證實(shí)該雙折射結(jié)晶物質(zhì)確為藥物碎屑,從而提出大多數(shù)阿侖膦酸鹽引起的食管粘膜損傷是由于長(zhǎng)時(shí)間接觸藥物造成的.本病例中患者不規(guī)范的藥物服用史及被正常黏膜包圍的節(jié)段性食管炎側(cè)面證實(shí)了該機(jī)制.

另一種可能引起食管損傷的機(jī)制與胃食管反流病有關(guān).當(dāng)pH高于3.5時(shí),阿侖膦酸鹽以單鈉鹽形式存在;然而,當(dāng)pH低于2時(shí),它主要以游離酸的形式存在,對(duì)黏膜更具刺激性.因此,尤其是在服用片劑后沒有保持直立狀態(tài)30 min的患者中,被胃酸溶解的阿侖膦酸鈉可能會(huì)通過(guò)反流對(duì)食管遠(yuǎn)端造成特定的毒性.這解釋了為什么部分病例報(bào)告中活檢染色未發(fā)現(xiàn)片狀結(jié)晶物質(zhì).近年還有學(xué)者研究提出發(fā)病機(jī)制可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān),但需進(jìn)一步研究證實(shí).

該藥物性食管炎通常具有獨(dú)特的內(nèi)鏡表現(xiàn),呈節(jié)段性的廣泛的糜爛、潰瘍和表面覆有致密的炎性滲出物組成的松散粘連的假膜.由本病例圖片可見,食管節(jié)段性的黏膜廣泛發(fā)紅、糜爛、伴深淺不一的潰瘍形成,呈全周性,沿食管壁環(huán)形分布或?qū)ξ欠植?大小不等,部分潰瘍有融合,潰瘍邊界清楚,整體呈花斑樣改變(圖1B)和表面覆蓋著一種突出的、稠密厚實(shí)的白色偽膜樣滲出物松散粘連(圖1C).病變黏膜兩端存在正常黏膜,界限清晰(圖1A和1D).病變節(jié)段內(nèi)可見散布小片狀正常黏膜(圖1C)及程度不一的黏膜損傷進(jìn)一步證實(shí)了藥物長(zhǎng)期接觸是該病的主要致病機(jī)制.食管損傷通常位于食管中下端,自食管第二生理狹窄食物易滯留處起始,這與上文提到的發(fā)病機(jī)制有關(guān).阿侖膦酸鹽相關(guān)性食管炎的滲出液在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)與反流性食管炎顯著不同,結(jié)合黏膜完整的遠(yuǎn)端食管可以排除胃食管反流病引起的食管炎.

已報(bào)道的阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎的病理特征多為非特異性炎性改變,顯微鏡下可見肉芽組織,纖維素性炎性滲出物和病變部位附近腫大、深染的多核鱗狀上皮巨細(xì)胞.部分活檢標(biāo)本中存在折光結(jié)晶物質(zhì).Gómez等對(duì)1例病例的報(bào)道發(fā)現(xiàn),除上述病理特征外該病還具有獨(dú)特的組織病理學(xué)改變:散在的角化異常細(xì)胞(特征為散在的嗜酸性包涵體或凋亡小體)和其靠近黏膜的基底層(而非管腔側(cè))可見巨大的、奇異的鱗狀上皮細(xì)胞,但需更多案例加以證實(shí).

詳細(xì)的病史和上消化道鏡檢是診斷的關(guān)鍵.而組織病理活檢可明確食管非特異性炎癥改變和結(jié)晶樣物質(zhì)的存在,以及排除病毒、真菌和細(xì)菌感染,都有助于確診阿侖膦酸鈉相關(guān)性食管炎.明確診斷后,立即停用阿侖膦酸鈉,必要時(shí)加用抑酸劑和黏膜保護(hù)劑等治療,多數(shù)患者可于1月內(nèi)痊愈,長(zhǎng)期服用導(dǎo)致?lián)p傷者可能會(huì)遺留有不同程度的食管狹窄.為減少可能存在的食管損傷風(fēng)險(xiǎn),賁門失弛緩癥和其他食管動(dòng)力障礙、食管狹窄或已有重度反流性食管炎患者應(yīng)避免服用雙膦酸鹽類藥物.同時(shí),應(yīng)用非甾體抗炎藥的患者需謹(jǐn)慎使用雙膦酸鹽類口服藥物.有研究表明,這兩種藥物對(duì)潰瘍形成具有協(xié)同作用.為盡量減少食管損傷,我們建議患者應(yīng)于早餐前半小時(shí)服用雙膦酸鹽片劑,并用至少180 mL-240 mL的水送服,在吞咽片劑后保持直立姿勢(shì)至少30 min.

6 結(jié)論

總之,阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎重在預(yù)防和及時(shí)診斷,國(guó)內(nèi)未見相似報(bào)道,本病例典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理學(xué)特征可加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí),減少漏診和誤診.