左建麗 何瑤 李福書(shū) 陳興 鄭曉媛

中圖分類(lèi)號(hào) R969;R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）09-1141-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.20

摘 要 亞胺培南-西司他丁為廣譜碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，已在臨床廣泛應(yīng)用，但其在特殊狀態(tài)人群[本文特指連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）患者、體外膜肺氧合（ECMO）患者、病情危重的燒傷患者以及新生兒和兒童]的個(gè)體化給藥方案制訂中缺乏相應(yīng)指南和專(zhuān)家共識(shí)。本文總結(jié)亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的群體藥動(dòng)學(xué)研究，推薦亞胺培南-西司他丁劑量為：CRRT患者給予1～3 g/d;燒傷患者給予500 mg～1 g，q6 h;ECMO患者給予750 mg～1 g，q6 h;新生兒給予20 mg/kg，q8 h或25 mg/kg，q8 h;兒童給予25 mg/kg，q6 h。

關(guān)鍵詞 亞胺培南-西司他丁;群體藥動(dòng)學(xué);連續(xù)性腎臟替代治療;體外膜肺氧合;危重癥;特殊人群;劑量?jī)?yōu)化

Research advance of population pharmacokinetics of imipenem-cilastatin in special status populations

ZUO Jianli，HE Yao，LI Fushu，CHEN Xing，ZHENG Xiaoyuan（Dept. of Pharmacy， Chongqing Emergency Medical Center/Chongqing University Central Hospital，Chongqing 400014，China）

ABSTRACT ? Imipenem-cilastatin is a broad-spectrum carbapenem antibiotic drug that has been widely used in clinical practice， but there is a lack of guidelines and expert consensus on the development of individualized regimens for special status populations [e.g. continuous renal replacement therapy（CRRT）patients，extracorporeal membrane oxygenation（ECMO）patients，critically ill burn patients， neonates and children]. In this paper， by searching population pharmacokinetics research of imipenem- cilastatin in special status populations， it is recommended that imipenem-cilastatin is given 1 to 3 g/d for CRRT patients; 500 mg to 1 g，q6 h for burn patients; 750 mg to 1 g，q6 h for ECMO patients; 20 mg/kg or 25 mg/kg，q8 h for neonates; and 25 mg/kg，q6 h for children.

KEYWORDS ? Imipenem-cilastatin; population pharmacokinetics; continuous renal replacement therapy; extracorporeal membrane oxygenation; critically ill; special status population; dose optimization

亞胺培南-西司他丁是一種臨床常用的廣譜碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，在特殊狀態(tài)人群[本文特指連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxyge- ?nation，ECMO）患者、病情危重的燒傷患者以及新生兒和兒童]的個(gè)體化給藥方案制訂中缺乏相應(yīng)指南和專(zhuān)家共識(shí)。特殊狀態(tài)人群由于病情危重程度不同、個(gè)體差異較大，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)往往與正常人存在顯著差異。如果按照常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性方案進(jìn)行治療，可能導(dǎo)致患者體內(nèi)血藥濃度過(guò)高或不足，繼而導(dǎo)致亞胺培南-西司他丁藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的達(dá)標(biāo)率較低，治療效果欠佳。因此，給特殊狀態(tài)人群制訂安全且有效的個(gè)體化給藥方案是臨床亟待解決的問(wèn)題。

群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）是個(gè)體化給藥的有力工具，旨在描述接受了臨床劑量的個(gè)體之間存在的差異，已被廣泛應(yīng)用于各種藥物的劑量?jī)?yōu)化。截至目前，亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究鮮有報(bào)道。因此，本文總結(jié)亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究，以期為其個(gè)體化給藥方案提供合理建議。

1 亞胺培南-西司他丁和PPK的概述

亞胺培南是甲砜霉素（由卡特利鏈霉菌產(chǎn)生）的半合成衍生物，也是1980年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，主要通過(guò)腎脫氫肽酶1或腎二肽酶迅速降解，其結(jié)構(gòu)如圖1所示[1-2]。西司他丁是一種腎脫氫肽酶抑制劑，可抑制腎脫氫肽酶對(duì)亞胺培南的代謝（可使亞胺培南的代謝時(shí)間達(dá)8 h），通過(guò)增加半衰期（t1/2）來(lái)延長(zhǎng)亞胺培南的抗菌作用，其結(jié)構(gòu)如圖2所示[3-4]。

亞胺培南-西司他丁由亞胺培南和西司他丁按1 ∶ 1比例混合而成，其抗菌譜覆蓋了革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、需氧菌和厭氧菌等，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、草綠色鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌和大腸桿菌等，已廣泛用于腹腔感染、下呼吸道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎以及皮膚軟組織的復(fù)雜性感染的治療[5]。亞胺培南-西司他丁是親水性藥物（LogP約為0.19），t1/2約為1 h、生物利用度約為89%、腎清除率為0.05 L/h[6] ），但在特殊狀態(tài)人群中，由于各種原因?qū)е碌哪I功能不全會(huì)使亞胺培南-西司他丁蓄積，進(jìn)而使患者的t1/2延長(zhǎng)至腎功能正常者的2～3倍，消除半衰期可延長(zhǎng)至5 h左右[7]。綜上，亞胺培南-西司他丁的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在特殊狀態(tài)人群中會(huì)有所不同，其經(jīng)驗(yàn)性給藥不一定能達(dá)到最好的療效。因此，尋找亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的給藥劑量范圍具有重要的臨床意義。

PPK是由Sheineret于1972年發(fā)現(xiàn)的一種使用藥動(dòng)學(xué)模型（如NONMEM、WinNonLin、Pmetrics 和MatLab等）分析藥物代謝特點(diǎn)的方法，也是藥物劑量調(diào)整的一種重要模型[8]。PPK是一種利用藥動(dòng)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)體內(nèi)藥物濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并調(diào)查特定患者群體中的藥物濃度或暴露情況的一種方法。PPK模型由結(jié)構(gòu)模型（描述藥動(dòng)學(xué)固定參數(shù)如群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異等）和協(xié)變量模型（年齡、體質(zhì)量、疾病狀況和相互作用等）構(gòu)成[9]。研究報(bào)道，PPK模型可結(jié)合貝葉斯法和蒙特卡洛模擬法，利用臨床數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確地描述藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）關(guān)系，為最佳治療方案提供信息，從而優(yōu)化抗菌藥物的劑量并制訂個(gè)體化給藥方案[10]。

2 亞胺培南-西司他丁的PK/PD指數(shù)及影響劑量調(diào)整的因素

亞胺培南-西司他丁是時(shí)間依賴(lài)性藥物，其效能取決于游離藥物濃度大于細(xì)菌最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的時(shí)間占給藥周期的百分比（%fT>MIC）[11-12]。%fT>MIC是評(píng)估時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物的PK/PD指數(shù)，碳青霉烯類(lèi)藥物為40%～50%。其次，碳青霉烯類(lèi)藥物在抗感染方面也會(huì)因感染的嚴(yán)重程度要求不同的PK/PD指數(shù)：輕中度感染時(shí)，%fT>MIC超過(guò)40%就能獲得良好的治療效果;而重度感染時(shí)為了獲得最佳療效，%fT>MIC可能需要達(dá)100%[13-16]。

研究顯示，在危重患者和特殊狀態(tài)人群中，分布容積（Vd）和清除率（CL）是影響抗菌藥物濃度變化的主要因素[17-18]。亞胺培南-西司他丁是親水性藥物，不易透過(guò)細(xì)胞膜，故Vd較小;但在特殊狀態(tài)人群中Vd趨于增加，從而導(dǎo)致其血藥濃度降低[17]，因此，在治療過(guò)程中需給予負(fù)荷劑量以快速取得治療效果[18]。例如：對(duì)于行CRRT的危重患者來(lái)說(shuō)，CRRT會(huì)清除亞胺培南-西司他丁致使CL升高，故需增加亞胺培南-西司他丁的劑量;對(duì)于孕婦和兒童等特殊狀態(tài)人群來(lái)說(shuō)，其特殊的生理狀態(tài)使CL降低，故需減少亞胺培南-西司他丁的劑量。筆者參考文獻(xiàn)[13]，對(duì)危重患者使用亞胺培南-西司他丁的個(gè)體化給藥方案進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見(jiàn)表1。

3 亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究及劑量調(diào)整

3.1 成年危重患者

3.1.1 CRRT患者 CRRT是指能模擬腎臟完成代謝并維持水電解質(zhì)平衡，主要是以緩慢的流速/透析速通過(guò)彌散和對(duì)流等方式進(jìn)行溶質(zhì)交換和雜質(zhì)清除的一種體外血液凈化方式[19]。CRRT現(xiàn)已成為一種成熟的治療技術(shù)，主要應(yīng)用于臨床危重疾病的搶救（如急性腎衰竭、多臟器功能障礙、急性壞死性胰腺炎、重癥感染、氮質(zhì)血癥、容量負(fù)荷、代謝性酸中毒以及電解質(zhì)紊亂等）[20]。臨床上，對(duì)于使用亞胺培南-西司他丁治療的重癥感染腎功能不全患者，需要行CRRT來(lái)清除體內(nèi)雜質(zhì)和提高感染灶的抗菌療效。由于亞胺培南-西司他丁的血漿蛋白結(jié)合率低、Vd小，故容易被CRRT儀清除，所以對(duì)于接受CRRT的患者需要調(diào)整亞胺培南-西司他丁的劑量。其中，影響其劑量調(diào)整的因素主要包括患者本身（基礎(chǔ)疾病、殘余腎功能、容量超負(fù)荷和PK特征）、CRRT模式

[包括連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）、連續(xù)性靜-靜脈血液透析（CVVHD）、連續(xù)性靜-靜脈血液透析濾過(guò) （CVVHDF）]、CRRT相關(guān)參數(shù)（透析率、飽和系數(shù)和篩分系數(shù)）、病原體的感染部位、CL、t1/2、Vd、MIC以及PK/PD靶標(biāo)等，其中CL、t1/2、Vd和MIC是最主要的影響因素[21]。因此，筆者主要以CL、Vd和MIC為討論重點(diǎn)，總結(jié)了目前亞胺培南-西司他丁劑量調(diào)整的PPK研究。

2021年，Rungkitwattanakul等[22]通過(guò)檢索PubMed、Embase和ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)（截至2020年5月）納入了11篇文章，然后使用蒙特卡洛模擬方法設(shè)定模擬5 000例患者，并對(duì)模擬數(shù)據(jù)用一室模型評(píng)估亞胺培南-西司他丁的療效。結(jié)果顯示，對(duì)于透析液流出率為25 mL/（kg·h）和35 mL/（kg·h）的CRRT患者，給予亞胺培南-西司他丁750 mg，q6 h后約有90%的患者能達(dá)到藥效學(xué)靶標(biāo)，從而取得最佳的臨床治療效果。2020年，Li等[23]根據(jù)肌酐透析率和透析液流量納入了30例患者，對(duì)收集的209份血樣和174份透析廢液，使用NONMEM軟件和蒙特卡洛模擬法設(shè)定模擬1 000例患者，驗(yàn)證并確定其MIC值。在該研究中CVVH和CVVHDF模式下均采用三室模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，得到的結(jié)果雖然與前期文獻(xiàn)中二室模型分析的結(jié)果不一致，但均說(shuō)明肌酐清除率是影響中樞清除率的顯著協(xié)變量、透析液流量是影響透析室清除率的顯著協(xié)變量。2005年，F(xiàn)ish等[24]研究了12例接受2種CRRT模式（6例CVVH和6例CVVHDF）的重癥監(jiān)護(hù)室患者，結(jié)果顯示，亞胺培南-西司他丁的消除半衰期為2.6～2.7 h，CL總分別為（145±18）、（178±18） mL/min，因此建議在腸桿菌科革蘭氏陰性菌感染（MIC≤2 mg/L）時(shí)給予該藥1～1.5 g/d，在銅綠假單胞菌感染和院內(nèi)感染（4≤MIC≤8 mg/L）時(shí)給予該藥2 g/d。Trotman等[25]報(bào)道了接受CRRT的患者，提出若要達(dá)到2 mg/L的血藥濃度建議給予亞胺培南-西司他丁250 mg，q6 h或500 mg，q8 h;若要達(dá)到4 mg/L的血藥濃度則建議給予亞胺培南-西司他丁500 mg，q6 h?；谏鲜鑫墨I(xiàn)，對(duì)于使用亞胺培南-西司他丁并接受CRRT的危重患者，建議綜合CRRT模式和PK/PD指數(shù)推薦劑量。筆者對(duì)使用亞胺培南-西司他丁且行CRRT的危重患者的PPK研究進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見(jiàn)表2。

3.1.2 燒傷患者 燒傷一般分為休克期（≤12 h）和感染期（48～72 h）2個(gè)階段，約75%的燒傷患者最終會(huì)發(fā)生感染[31]。燒傷后，患者血漿流失、免疫力降低，且在燒傷后48～72 h會(huì)出現(xiàn)感染（常見(jiàn)的致病菌主要為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌）。研究顯示，患者燒傷48 h后會(huì)出現(xiàn)心輸出量增加、血清白蛋白減少、腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，使藥物血漿CL增加，最終改變藥物的PK[32]。

截至目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于亞胺培南-西司他丁在燒傷患者中的PPK研究很少，大多數(shù)仍集中在國(guó)外。例如，Por等[33]研究了燒傷患者接受/不接受CVVH治療的PPK，共納入23例燒傷面積為40%的患者（nCVVH=12，n非ECMO=11），使用二室模型和蒙特卡洛模擬法（n=1 000）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，決定亞胺培南-西司他丁劑量調(diào)整的主要影響因素仍是CL（CLCVVH為88.08～253.95 mL/min）。該團(tuán)隊(duì)建議對(duì)未接受CVVH治療的燒傷患者給予500 mg，q6 h，對(duì)于接受CVVH治療的燒傷患者給予1 000 mg，q6 h。Li等[34]基于PubMed和Google Scholar數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選出使用亞胺培南-西司他丁并接受CRRT的燒傷和非燒傷患者各10例（感染的病原菌包括產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等），然后使用NONMEM軟件和一室模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，當(dāng)MIC≤2 mg/L時(shí)，建議給予亞胺培南-西司他丁0.5 g，q6 h;當(dāng)4≤MIC≤6 mg/L時(shí)，建議給予亞胺培南-西司他丁1 g，q6 h。Cota等[35]用蒙特卡洛模擬法設(shè)定模擬10 000例燒傷患者，結(jié)果顯示，對(duì)于感染銅綠假單胞菌且燒傷面積>20%的患者，建議給予亞胺培南-西司他丁1 g，q6 h?；诖?，筆者對(duì)燒傷患者使用亞胺培南-西司他丁的PPK研究進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見(jiàn)表3。

3.1.3 ECMO患者 ECMO是一種為呼吸衰竭或心力衰竭患者提供臨時(shí)心臟呼吸支持的體外裝置[36]。ECMO的常見(jiàn)適應(yīng)證是急性呼吸窘迫綜合征，主要由感染性病因引起，故ECMO患者需要進(jìn)行抗菌治療[37]。例如：對(duì)于嚴(yán)重感染的ECMO患者可選擇亞胺培南-西司他丁治療，但由于ECMO的置入會(huì)吸附抗菌藥物，從而降低了藥物的CL。Chen等[38]使用二室模型分析了247例患者（nECMO=48，n非ECMO=199），結(jié)果顯示，ECMO患者的CL值遠(yuǎn)超非ECMO患者（CLECMO=28.3 L/h，CL非ECMO=8.88 L/h），前者亞胺培南-西司他丁血藥濃度低，建議給予750 mg，q6 h以獲得更高的治療成功率;對(duì)于肌酐清除率（CLCR）≤70 mL/min的患者應(yīng)該減少亞胺培南-西司他丁的劑量;對(duì)于體質(zhì)量為50～80 kg的患者則不需要調(diào)整劑量。Welsch等[39]研究發(fā)現(xiàn)，2例接受ECMO治療的肺移植患者分別感染了陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌，給予亞胺培南-西司他丁1 g，q6 h后，移植效果均較好。Jaruratanasirikul等[40]給10例ECMO患者輸注0.5 g，q6 h亞胺培南-西司他丁后，其Vd為13.98 L、CL總為9.78 L/h、CL為60～120 mL/min;經(jīng)PPK模型分析后，建議針對(duì)該類(lèi)患者給予1 g，q6 h亞胺培南-西司他丁以獲得更好的臨床治療效果?；诖?，筆者對(duì)ECMO患者使用亞胺培南-西司他丁的PPK研究進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見(jiàn)表3。

3.2 新生兒和兒童

亞胺培南-西司他丁在兒童中的用量不同于成年人，其治療劑量是根據(jù)年齡以mg/kg計(jì)算的。此外，亞胺培南-西司他丁是否能用于新生兒和兒童，各國(guó)均有不同的規(guī)定，如歐洲各國(guó)和日本均不推薦將亞胺培南-西司他丁用于新生兒。但在美國(guó)，則將亞胺培南-西司他丁推薦用于體質(zhì)量大于1.5 kg的新生兒（禁用于患腦膜炎的新生兒）;對(duì)于周齡小于1周的新生兒推薦劑量為25 mg/kg，q12 h;對(duì)于周齡1～4周的新生兒推薦劑量為25 mg/kg，q8 h[41]。我國(guó)目前也尚無(wú)針對(duì)兒童和新生兒的亞胺培南-西司他丁給藥指南，但有部分國(guó)外研究通過(guò)運(yùn)用PPK分析了此類(lèi)人群的給藥劑量范圍。

Dao等[42]將 82例新生兒的173份血樣進(jìn)行PK研究，結(jié)果顯示，給予新生兒20～25 mg/kg，q6 h～q12 h的劑量可獲得最佳療效（%fT>MIC達(dá)100%）。Dong等[43]納入了56例兒童血液腫瘤患者，所有患兒均按15～25 ?mg/kg，q6 h注射亞胺培南-西司他丁。結(jié)果顯示，體質(zhì)量、年齡和CL是影響亞胺培南-西司他丁劑量調(diào)整的3個(gè)協(xié)變量;對(duì)于感染銅綠假單胞菌的兒童來(lái)說(shuō)，給予亞胺培南-西司他丁25 mg/kg，q6 h即可達(dá)到良好的效果。Yoshizawa等[41]對(duì)比了使用亞胺培南-西司他丁的60例新生兒和39例兒童的血液和尿液樣本，發(fā)現(xiàn)新生兒的CL是兒童的1/2、Vd是兒童的1.8倍;當(dāng)給予新生兒25 mg/kg，q8 h，給予兒童25 mg/kg，q6 h的亞胺培南-西司他丁時(shí)，約有90%的患兒達(dá)到MIC（16 mg/L）。筆者對(duì)新生兒和兒童使用亞胺培南-西司他丁的PPK研究進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見(jiàn)表4。

4 結(jié)語(yǔ)

本文通過(guò)回顧亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究發(fā)現(xiàn)，Vd和CL是影響其劑量調(diào)整最重要的協(xié)變量。在特殊生理病理狀態(tài)下，患者的Vd和CL較正常患者變化明顯，如CRRT患者和燒傷患者的Vd、CL均升高，ECMO患者、新生兒和兒童的Vd升高、CL降低?；诖?，筆者建議亞胺培南-西司他丁給藥劑量為：CRRT患者給予亞胺培南-西司他丁1～3 g/d;燒傷患者給予500 mg～1 g，q6 h;ECMO患者給予750 mg～1 g，q6 h;新生兒給予20 mg/kg，q8 h或25 mg/kg，q8 h;兒童給予25 mg/kg，q6 h。本研究雖然推薦了亞胺培南-西司他丁具體的劑量范圍，但由于這些文獻(xiàn)尚存在樣本量少、研究因素單一和納入?yún)f(xié)變量較少等不足，僅能為臨床醫(yī)師和藥師制訂用藥方案提供思路。未來(lái)也期望納入更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行亞胺培南-西司他丁的PPK研究，以期為制訂特殊狀態(tài)人群的個(gè)體化給藥方案提供合理建議。

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（收稿日期：2022-01-29 修回日期：2022-04-08）

（編輯：唐曉蓮）