張金華，田園，楊曉萍

參一膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)評價

張金華1，田園2，楊曉萍3

1.荊門市第一人民醫(yī)院，湖北 荊門 448000；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院，中醫(yī)藥表型組學研究中心，四川 瀘州 646000；3.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200003

系統(tǒng)評價參一膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性。計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science自建庫至2020年12月參一膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌的臨床隨機對照試驗。由2名研究者獨立篩選文獻，進行有效資料提取，并根據(jù)Cochrane偏倚風險評估工具進行質(zhì)量評估。采用RevMan 5.3進行Meta分析。共納入9篇文獻，涉及患者788例。Meta分析結(jié)果顯示，參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療在客觀緩解率（＝2.51，95%[1.65，3.83]，＜0.000 1）、疾病控制率（＝2.76，95%[1.88，4.07]，＜0.000 01）、甲胎蛋白下降率（＝2.60，95%[1.01，6.69]，＝0.05）、1年生存率（＝2.34，95%[1.53，3.58]，＜0.000 1）、2年生存率（＝2.33，95%[1.28，4.27]，＝0.006）、Karnofsky功能狀態(tài)評分提高率（＝2.91，95%[1.62，5.23]，＝0.000 4）、骨髓抑制發(fā)生率（＝0.40，95%[0.23，0.68]，＝0.000 9）方面均顯著優(yōu)于單純西醫(yī)治療。參一膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌可提高臨床療效、患者生存率，改善患者生存質(zhì)量，降低骨髓抑制發(fā)生率，但尚需大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

參一膠囊；人參皂苷Rg3；原發(fā)性肝癌；隨機對照試驗；Meta分析

原發(fā)性肝癌是臨床常見的嚴重危害患者生命健康的惡性腫瘤?！?018年全球癌癥統(tǒng)計報告》表明，原發(fā)性肝癌在全球癌癥發(fā)病率排第6位，病死率排第4位，2018年全球新增肝癌病例約一半在我國[1]。肝癌在我國癌癥發(fā)病率排第4位，病死率排第2位[2]。目前原發(fā)性肝癌的治療手段主要有手術(shù)切除、局部消融、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoem-bolization，TACE）、放射治療、化療、靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等，每種治療手段各有其優(yōu)勢和局限，臨床中常根據(jù)患者個體情況，選擇一種或多種治療手段。原發(fā)性肝癌的西醫(yī)治療手段因適應證、不良反應、生存質(zhì)量、治療費用等影響其治療效果，中醫(yī)藥作為輔助治療手段在改善癥狀、提高免疫力、減毒增效、延緩腫瘤進展、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面發(fā)揮了積極的作用。

以人參皂苷Rg3為主要成分的參一膠囊，在臨床配合化療使用，可提高原發(fā)性肝癌的療效，改善氣虛癥狀，提高免疫功能。近年臨床研究[3-11]表明，TACE、手術(shù)、化療聯(lián)合參一膠囊治療原發(fā)性肝癌，可提高臨床療效、患者生存率，改善患者生存質(zhì)量，但尚缺乏相應的系統(tǒng)評價為其臨床應用提供高級別循證醫(yī)學證據(jù)。本研究對參一膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性進行Meta分析，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science，檢索時間范圍均為建庫至2020年12月14日。中文檢索詞：參一膠囊、人參皂甙Rg3、人參皂苷Rg3、原發(fā)性肝癌、肝癌、肝惡性腫瘤；中文檢索式以CNKI為例：（人參皂甙Rg3 OR人參皂苷Rg3 OR 參一膠囊）AND（原發(fā)性肝癌OR肝癌OR肝惡性腫瘤）。英文檢索詞：Shenyi Capsule、ginsenoside Rg3、Hepatocellular Carcinoma、Hepatocellular Carcinomas、Liver Cell Carcinomas、Liver Cell Carcinoma、Liver Cancers、Liver Cancer；英文檢索式以PubMed為例：(ginsenoside Rg3 OR Shenyi Capsule) AND (Hepatocellular Carcinoma OR Hepatocellular Carcinomas OR Liver Cell Carcinomas OR Liver Cell Carcinoma OR Liver Cancers OR Liver Cancer)。檢索日期為2020年12月15日。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：⑴研究類型為隨機對照試驗（RCT）；⑵研究對象為經(jīng)影像學、病理或細胞學明確診斷的原發(fā)性肝癌患者[2]；⑶干預措施為試驗組采用參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療方法（TACE、手術(shù)、化療），對照組采用西醫(yī)治療方法（TACE、手術(shù)、化療）；⑷結(jié)局指標：近期客觀療效按照實體瘤的療效評價標準（RECIST）評價，包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）[12]；甲胎蛋白（AFP）下降率、生存率、Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分提高率、不良反應發(fā)生率（Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率）。

排除標準：⑴非RCT；⑵基礎實驗或綜述；⑶非觀察參一膠囊治療肝癌療效；⑷無結(jié)局指標；⑸重復發(fā)表文獻保留1篇。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行文獻檢索，再分別查閱文獻的標題和摘要，嚴格按照標準進行初篩，繼續(xù)查閱全文進行復篩，明確其納入與否，如有不同意見，再請另外1名研究者做最后決定。提取內(nèi)容包括：⑴研究的基本信息（第一作者、發(fā)表時間）；⑵研究對象基線特征；⑶干預措施；⑷治療時間；⑸結(jié)局指標。

1.4 方法學質(zhì)量評價

由2名研究者對納入文獻的方法學質(zhì)量進行獨立評價并交叉核對結(jié)果。偏倚風險評價采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。評價條目：隨機分配方法、分配隱藏方案、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果及有無其他偏倚。評價結(jié)果分為低偏倚風險、偏倚風險不確定及高偏倚風險。如有異議協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3對數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量采用比值比（）及其95%可信區(qū)間（）表示。檢驗水準＝0.05。各研究間的異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗，以I判斷異質(zhì)性大小。若＞0.1、I＜50%，為多個同類型的研究具有同質(zhì)性，用固定效應模型進行Meta分析；若≤0.1、I≥50%，為多個同類型的研究具有異質(zhì)性，用隨機效應模型進行Meta分析。若3項及以上研究檢驗異質(zhì)性顯著，采用敏感性分析其原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢檢索出相關文獻591篇，其中CNKI 150篇、Wanfang Data 208篇、CBM 20篇、VIP 57篇、PubMed 19篇、Embase 24篇、Web of Science 100

篇、Cochrane Library 13篇。排除重復后獲得文獻370篇，根據(jù)題目和摘要排除文獻309篇，獲得61篇文獻全文。閱讀全文后確定納入9篇，其中8篇中文文獻，1篇英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征

共納入9篇文獻[3-11]。涉及患者788例，其中試驗組433名，對照組355名。文獻發(fā)表于2007－2019年，病例均來自中國，樣本量61～228例。只有文獻[6]提及病程，試驗組與對照組病程分別為（11.34±2.64）、（12.67±3.49）月。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

注：T.試驗組；C.對照組；“－”表示未提及；①ORR；②DCR；③AFP下降率；④6個月生存率；⑤1年生存率；⑥2年生存率；⑦KPS評分提高率；⑧Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率；⑨惡心嘔吐發(fā)生率；⑩骨髓抑制發(fā)生率

2.3 方法學質(zhì)量評價

2篇[10-11]采用隨機數(shù)字表法，1篇[6]采用病歷號抽簽隨機，其余文獻僅提及隨機。1篇[4]采用信封法，但未提及是否密封等，其余文獻均未提及分配隱藏方案。所有文獻均未提及盲法。1篇[10]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，其余文獻結(jié)果數(shù)據(jù)完整。所有研究均不清楚有無選擇性報告結(jié)果及其他偏倚來源。文獻偏倚風險見表2、圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 客觀緩解率 6篇[4，6-7，9-11]報道了ORR。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性不顯著（＝0.66，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組ORR明顯優(yōu)于對照組（＝2.51，95%[1.65，3.83]，＜0.0001），見圖3。

表2 納入文獻方法學質(zhì)量評價

注：H.高偏倚風險；U.偏倚風險不確定；L.低偏倚風險

圖2 納入文獻偏倚風險評估

圖3 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者客觀緩解率森林圖

2.4.2 疾病控制率 6篇[4，6-7，9-11]報道了DCR。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性不顯著（＝0.91，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組DCR明顯優(yōu)于對照組（＝2.76，95%[1.88，4.07]，＜0.00001），見圖4。

2.4.3 甲胎蛋白下降率 2篇[4，7]報道了AFP下降率。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性不顯著（＝0.19，I＝42%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組AFP下降率高于對照組（＝2.60，95%[1.01，6.69]，＝0.05），見圖5。

圖4 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者疾病控制率森林圖

圖5 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者甲胎蛋白下降率森林圖

2.4.4 6個月生存率 3篇[3-4，9]報道了6個月生存率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.94，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：2組6個月生存率差異無統(tǒng)計學意義（＝1.70，95%[0.87，3.35]，＝0.12），見圖6。

圖6 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者6個月生存率森林圖

2.4.5 1年生存率 4篇[3-4，7，9]報道了1年生存率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.67，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組1年生存率明顯優(yōu)于對照組（＝2.34，95%[1.53，3.58]，＜0.0001），見圖7。

圖7 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者1年生存率森林圖

2.4.6 2年生存率 3篇[4，7，9]報道了2年生存率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.80，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組2年生存率明顯優(yōu)于對照組（＝2.33，95%[1.28，4.27]，＝0.006），見圖8。

圖8 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者2年生存率森林圖

2.4.7 KPS評分提高率 3篇[4-5，8]報道了KPS評分提高率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.93，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組KPS評分提高率明顯優(yōu)于對照組（＝2.91，95%[1.62，5.23]，＝0.0004），見圖9。

圖9 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者KPS評分提高率森林圖

2.4.8 Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率 2篇[4，11]報道了Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.61，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：2組Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（＝0.53，95%[0.22，1.28]，＝0.16），見圖10。

圖10 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率森林圖

2.4.9 惡心嘔吐發(fā)生率 2篇[9，11]報道了惡心嘔吐發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.46，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：2組惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（＝0.72，95%[0.42，1.24]，＝0.24），見圖11。

2.4.10 骨髓抑制發(fā)生率 4篇[5，7-8，11]報道了骨髓抑制發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（＝0.67，I＝0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果示：試驗組骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對照組（＝0.40，95%[0.23，0.68]，＝0.0009），見圖12。

圖11 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者惡心嘔吐發(fā)生率森林圖

圖12 參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法治療原發(fā)性肝癌患者骨髓抑制發(fā)生率森林圖

3 討論

原發(fā)性肝癌為常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，通常起病隱匿，早期無明顯癥狀，大多數(shù)患者就診時已發(fā)展到中晚期，錯過治療的最佳時期，導致預后較差，發(fā)病率與死亡率之比達到1∶0.9，在北美國家和地區(qū)5年生存率為15%～19%，在我國5年生存率僅為12.1%，嚴重威脅患者生命健康[13-16]。

人參皂苷Rg3是人參中的一種微量四環(huán)三萜皂苷，日本著名藥學家北川勛首先鑒定了其分子結(jié)構(gòu)，之后的研究又發(fā)現(xiàn)其具有選擇性抑制腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移的藥理作用[17]?；A實驗研究表明，人參皂苷Rg3可能通過下調(diào)巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶Ⅳ的表達抑制人肝癌HepG2細胞增殖、遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[18]；通過抑制肝癌新生微血管及調(diào)節(jié)免疫，對小鼠肝癌移植瘤產(chǎn)生抑制作用[19]；通過下調(diào)B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）和上調(diào)B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（Bax）表達，以及活化半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）誘導人肝癌細胞凋亡[20]。人參皂苷Rg3聯(lián)合5-氟尿嘧啶可降低腫瘤微血管密度，抑制肝癌血管形成，抑制小鼠肝癌移植瘤的生長[21]；通過上調(diào)Caspase-3表達水平、下調(diào)生存素表達水平，以及下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達水平，誘導小鼠移植性肝癌細胞凋亡，抑制小鼠移植性肝癌血管形成[22]。人參皂苷Rg3聯(lián)合奧沙利鉑及索拉非尼可加速人肝癌細胞凋亡[23]。臨床研究表明，以人參皂苷Rg3為主要成分的參一膠囊聯(lián)合TACE、手術(shù)、化療治療原發(fā)性肝癌，可提高臨床療效、患者生存率，改善患者生存質(zhì)量，降低不良反應發(fā)生率。

本研究對參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的RCT進行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，試驗組ORR、DCR顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.0001，＜0.00001），表明參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療可提高肝癌的近期臨床療效。AFP作為原發(fā)性肝癌特異性腫瘤標志物，可用于早期診斷、判斷臨床療效及預后，在AFP下降率方面，Meta分析結(jié)果雖然＝0.05，但根據(jù)＝2.60，95%[1.01，6.69]，考慮參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療AFP下降率大于單純西醫(yī)治療但是居于統(tǒng)計學意義的臨界附近，需要后續(xù)增加樣本量進一步分析。在6個月生存率方面，2組6個月生存率差異無統(tǒng)計學意義；但在1年生存率、2年生存率方面，參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.0001，＝0.006），提示參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療可提高患者長期生存率。在KPS評分提高率方面，試驗組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＝0.0004），表明參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療可改善患者生存質(zhì)量。在Ⅱ度以上肝臟毒性發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率方面，2組差異無統(tǒng)計學意義；但在骨髓抑制發(fā)生率方面，試驗組骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＝0.0009），表明參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療可降低骨髓抑制不良反應發(fā)生率，且不增加其他不良反應發(fā)生率。

本研究存在一定局限性：⑴納入的9項研究對于盲法等未提及，大部分研究未描述具體的隨機方法；⑵各結(jié)局指標所納入的研究均少于10項，故沒有對發(fā)表偏倚進行分析；⑶各結(jié)局指標所納入的研究較少，各研究的樣本例數(shù)少，Meta分析的總樣本例數(shù)偏少。⑷缺少總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）的報道或無可提取的有關OS、PFS的結(jié)局指標，無法分析參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的OS、PFS。⑸缺少參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)靶向治療、免疫治療原發(fā)性肝癌的臨床研究。

綜上所述，參一膠囊聯(lián)合西醫(yī)方法（TACE、手術(shù)、化療）治療原發(fā)性肝癌可提高臨床療效、生存率，改善患者生存質(zhì)量，降低骨髓抑制不良反應發(fā)生率。但由于納入研究質(zhì)量普遍不高，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT進一步證實。

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[23] 張秀紅.人參皂甙Rg3聯(lián)合奧沙利鉑、索拉非尼對于肝癌細胞凋亡的影響[J].臨床醫(yī)學研究與實踐,2016,1(4):43,48.

Systematic Evaluation of Adjuvant Treatment of Primary Liver Cancer withCapsules

ZHANG Jin-hua1, TIAN Yuan2, YANG Xiao-ping3

(1. Jingmen First People’s Hospital, Jingmen 448000, China; 2. Center for Phenomics of Tradiional Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Southwest Medial University, Luzhou 646000, China; 3. Shanghai Seventh People’s Hospital, Shanghai 200003, China)

To systematically evaluate the efficacy and safety ofCapsules in the adjuvant treatment of primary liver cancer.RCTs ofCapsules combined with Western medicine in the treatment of primary liver cancer in CNKI, Wanfang Data, CBM, VIP, PubMed, Cochrane Library, Embase, and Web of Science were retrieved by computer from the establishment of databases to December 2020. Two investigators independently screened the literature, extracted valid data, and assessed the quality according to the Cochrane risk of bias assessment tool. Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software.A total of 9 articles were included, involving 788 cases. Meta-analysis showed that compared with Western medicine,Capsules combined with Western medicine could improve the objective remission rate (=2.51, 95%[1.65, 3.83],<0.000 1), disease control rate (=2.76, 95%[1.88, 4.07],<0.000 01), AFP decline rate (=2.60, 95%[1.01, 6.69],=0.05),and 1-year survival rate (=2.34, 95%[1.53, 3.58],<0.000 1), 2-year survival rate (=2.33, 95%[1.28, 4.27],=0.006), the improvement rate of KPS score (=2.91,95%[1.62, 5.23],=0.000 4), and bone marrow suppression rate (=0.40, 95%[0.23, 0.68],=0.000 9).Capsules combined with Western medicine in the treatment of primary liver cancer can improve clinical efficacy, increase survival rate, improve life quality, and reduce bone marrow suppression rate. However, more large-scale, multi-center, and high-quality clinical RCTs are needed for further verification.

Capsules; Ginsenoside Rg3; primary liver cancer; RCTs; Meta-analysis

張金華,田園,楊曉萍.參一膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)評價[J].中國中醫(yī)藥圖書情報雜志,2022,46(3):7-13.

R273.57

A

2095-5707(2022)03-0007-07

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.03.002

張金華，E-mail: okfrom@126.com

（2021-09-27）

（2021-10-20；編輯：魏民）