李 丹，徐 倩，梁先明，劉艷華，蘇富琴，儲(chǔ)小平，汪 霞

(中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能內(nèi)服的病患，但注射劑研制和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，安全性及機(jī)體適應(yīng)性差，成本較高。注射劑制備的工藝流程一般包括原輔料的準(zhǔn)備與處理、配制、灌封、滅菌、檢查和包裝等。由于注射劑注入體內(nèi)或者直接注入血液內(nèi)，毒副作用較大，對(duì)安全性的要求必須更加嚴(yán)格。對(duì)注射劑規(guī)格的嚴(yán)格管理也是出于確保獸藥產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的目的。本文從獸藥典要求、注冊(cè)要求、生產(chǎn)要求、國(guó)內(nèi)外獸藥人藥關(guān)于特殊注射劑管理介紹四個(gè)方面，闡述了化藥注射劑裝量按規(guī)格管理的必要性。

1 獸藥典要求

1.1 注射劑概念、分類(lèi)、常用容器、灌裝及檢查

1.1.1 注射劑概念、分類(lèi) 《中國(guó)獸藥典》制劑通則0102指明：注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌制劑[1]。注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。目前獸藥產(chǎn)品以前兩者為主。注射液系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌液體制劑，包括溶液型、乳狀液型或混懸型等注射液?？捎糜谄は伦⑸洹⑵?nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射、乳房注入等。其中，供靜脈滴注用的大容量注射液(除另有規(guī)定外，一般不小于100 mL)也可稱(chēng)為輸液。注射用無(wú)菌粉末系指原料藥物或與適宜輔料制成的供臨用前用無(wú)菌溶液配制成注射液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，—般采用無(wú)菌分裝或冷凍干燥法制得?？捎眠m宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。以冷凍干燥法制備的生物制品注射用無(wú)菌粉末，也可稱(chēng)為注射用凍干制劑。注射用濃溶液系指原料藥物與適宜輔料制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。

1.1.2 注射劑常用容器 注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)、預(yù)裝式注射器等。容器的密封性，須用適宜的方法確證。除另有規(guī)定外，容器應(yīng)符合有關(guān)注射用玻璃容器和塑料容器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。容器用膠塞特別是多劑量包裝注射液用的膠塞要有足夠的彈性和穩(wěn)定性，其質(zhì)量應(yīng)符合有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[2]。除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠透明，以便內(nèi)容物的檢視。

1.1.3 注射劑灌裝 灌裝標(biāo)示裝量為不大于50 mL的注射劑時(shí)，應(yīng)按表1適當(dāng)增加裝量。除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量一般不得超過(guò)10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。

表1 注射劑灌裝增加量控制表

注射劑灌裝后應(yīng)盡快熔封或嚴(yán)封。制備注射用凍干制劑時(shí)，分裝后應(yīng)及時(shí)冷凍干燥。注射劑熔封或嚴(yán)封后，一般應(yīng)根據(jù)原料藥物性質(zhì)選用適宜的方法進(jìn)行滅菌，必須保證制成品無(wú)菌。注射劑應(yīng)采用適宜方法進(jìn)行容器檢漏。

1.1.4 注射劑檢查 除另有規(guī)定外，注射劑應(yīng)進(jìn)行【裝量】或【裝量差異】、【滲透壓摩爾濃度】、【可見(jiàn)異物】、【不溶性微?！?、【無(wú)菌】、【細(xì)菌內(nèi)毒素】或【熱原】、【中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)】等檢查。這些檢查項(xiàng)目與注射劑的安全、有效密切相關(guān)。

2 注冊(cè)要求

2.1 新獸藥注冊(cè)要求 新獸藥注冊(cè)要求注射劑規(guī)格確定的原則是科學(xué)、合理、必要[3]。

未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則：1. 根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿(mǎn)足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進(jìn)行必要的修訂。2. 根據(jù)工藝的可行性(如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等的限制)。

在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則：根據(jù)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿(mǎn)足臨床用藥需要的角度確定，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

對(duì)于國(guó)內(nèi)外已上市注射劑，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑規(guī)格選擇合理性的認(rèn)知，如已上市規(guī)格合理，應(yīng)選擇已上市同劑型的相同規(guī)格。

2.2 變更規(guī)格要求 對(duì)于仿制國(guó)內(nèi)外已上市產(chǎn)品同時(shí)增加規(guī)格、改變劑型產(chǎn)品的規(guī)格選擇、對(duì)已上市產(chǎn)品增補(bǔ)規(guī)格的，應(yīng)符合以下要求：1. 所選規(guī)格應(yīng)在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，單劑量包裝規(guī)格一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。2. 所選規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格(如小容量注射液體積常規(guī)為1、2、5、10、20 mL；大容量注射液體積常規(guī)為50、100、250、500 mL等)。3. 所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便用藥與管理。4. 對(duì)于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)說(shuō)明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥動(dòng)物或品種/用法用量的改變，一般應(yīng)進(jìn)行安全性和有效性的系統(tǒng)研究。

如果增加濃度規(guī)格，要求更嚴(yán)格，首先，增加的規(guī)格應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。濃度的變化必然伴隨著配方中主藥和輔料用量的變化，物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生了一些變化，對(duì)于注射劑，規(guī)格的變化對(duì)安全性的影響是優(yōu)先考慮的問(wèn)題。一般需做三批中試驗(yàn)證，藥學(xué)部分要做較為全面的研究包括工藝研究、質(zhì)量研究、包材相容性研究與穩(wěn)定性研究等，質(zhì)量研究中的方法學(xué)驗(yàn)證要重新進(jìn)行。

2.3 變更包材或規(guī)格要求 包材及其大小對(duì)注射劑的質(zhì)量是有影響的，小規(guī)格注射液殘留率高，藥物損失量更大，影響劑量準(zhǔn)確性；同時(shí)，小規(guī)格注射液容量小，藥物配制及稀釋過(guò)程中容易造成溶媒量不足的問(wèn)題，致使藥物不能充分溶解，影響濃度準(zhǔn)確性；一次配藥使用多個(gè)小規(guī)格注射劑，增加剝落的玻璃碎屑、不溶性微?；烊氲娘L(fēng)險(xiǎn)。然而大規(guī)格注射劑半量使用及多次小劑量取用時(shí)，會(huì)增加藥品污染的風(fēng)險(xiǎn)。因此改變必須經(jīng)過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證并進(jìn)行變更注冊(cè)[4]。

2.3.1 規(guī)格相同，包材不同 安瓿與西林瓶材質(zhì)不同，與藥液的相容性不同，對(duì)藥液的殘留率也不同，小容量注射液相同規(guī)格下西林瓶的殘留率高很多，小容量注射液用安瓿包裝更合理，因此改變包裝要進(jìn)行驗(yàn)證[5-6]。相同規(guī)格安瓿瓶與西林瓶的殘留量比較見(jiàn)表2，相同規(guī)格安瓿瓶與西林瓶的殘留率比較見(jiàn)表3。

表2 相同規(guī)格安瓿瓶與西林瓶的殘留量比較

表3 相同規(guī)格安瓿瓶與西林瓶的殘留率比較

2.3.2 包材相同，規(guī)格不同 如僅變更西林瓶大小，雖然材質(zhì)沒(méi)有變，但會(huì)改變玻璃瓶與獸藥接觸的面積，注射用水的加入等等；如包裝都是安瓿，材料是一樣的，就是大小不一樣，原規(guī)格是5 mL，擬增加10 mL規(guī)格，一般需做三批中試驗(yàn)證，要進(jìn)行藥學(xué)研究，包括工藝研究、質(zhì)量研究與穩(wěn)定性研究等[7]。

此外，從經(jīng)濟(jì)層面考慮，大處方用量使用多個(gè)小規(guī)格制劑，導(dǎo)致成本增加，小處方用量使用大規(guī)格制劑，導(dǎo)致藥品浪費(fèi)。因此，規(guī)格的確立和變更必須綜合考慮有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[8-10]。針對(duì)注射劑規(guī)格對(duì)藥品有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的影響，在此提出幾點(diǎn)建議，一是根據(jù)臨床需求與藥物性質(zhì)，合理設(shè)置制劑不同規(guī)格。二是重視注射劑容器的研究與選擇，除相容性、安全性研究，也應(yīng)考慮不同包裝設(shè)計(jì)對(duì)殘留率的影響。三是開(kāi)具處方時(shí)要將藥品規(guī)格納入考慮，減少配藥次數(shù)，減少藥品浪費(fèi)，降低成本。

3 生產(chǎn)要求

注射劑品種與規(guī)格的合理性以代表安全性的無(wú)菌保證水平為首先考慮因素，首先要考慮可采用滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低，原則上首選劑型能采用終端滅菌工藝。對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床上必須注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。大容量、小容量注射劑和粉針劑之間互改，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型。大容量與小容量注射液是不同的GMP生產(chǎn)線(xiàn)，生產(chǎn)要求與條件不同，注射液大容量與小容量包裝規(guī)格不能隨意改變[11]。例如，2011年9月美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)警告醫(yī)生，在佛羅里達(dá)州邁阿密，用重新包裝的玻璃體內(nèi)注射藥物貝伐單抗治療黃斑變性，已經(jīng)造成一系列嚴(yán)重的鏈球菌性眼內(nèi)感染和失明事件。FDA表示，貝伐單抗從抗癌藥物轉(zhuǎn)換為黃斑變性(AMD)藥物，意味著需要將其包裝為更小的劑量，這是一個(gè)有問(wèn)題的工序。沒(méi)有適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)重新包裝無(wú)菌藥品可以降低產(chǎn)品的無(wú)菌性，使患者有感染微生物的風(fēng)險(xiǎn)。又例如，在一項(xiàng)對(duì)頭孢類(lèi)抗菌藥物皮試陽(yáng)性分析的試驗(yàn)中[12]，不同規(guī)格的頭孢類(lèi)抗菌藥物注射劑的臨床皮試陽(yáng)性率存在較大差異。這可能是頭孢類(lèi)抗菌藥物引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制除藥物本身結(jié)構(gòu)外，還與生產(chǎn)過(guò)程中混入的雜質(zhì)蛋白及聚合物有關(guān)。因而使得不同規(guī)格的頭孢類(lèi)抗菌藥物的致敏性不完全相同。

4 國(guó)內(nèi)外獸藥人藥關(guān)于特殊注射劑或復(fù)雜注射液的管理介紹

4.1 我國(guó)人獸藥關(guān)于特殊注射劑或復(fù)雜注射劑的管理 特殊注射劑是一類(lèi)復(fù)雜的載藥系統(tǒng)[13]，我國(guó)現(xiàn)有獸藥法規(guī)和指南尚無(wú)特殊注射劑或復(fù)雜注射劑的統(tǒng)一定義，但是有多種混懸型注射劑、油溶液、長(zhǎng)效注射劑、長(zhǎng)效植入劑等注射劑產(chǎn)品，此類(lèi)產(chǎn)品的制劑特性復(fù)雜，制劑因素可能影響藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為，制劑規(guī)格與制劑因素關(guān)系直接相關(guān)，因此規(guī)格與產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量的關(guān)系較水溶液等普通注射劑影響更大。規(guī)格不能隨意變動(dòng)。2020年5月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質(zhì)量和療效一致性技術(shù)評(píng)價(jià)技術(shù)要求》指出特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等。

4.2 國(guó)外人獸藥關(guān)于特殊注射劑或復(fù)雜注射液的管理 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)“復(fù)雜產(chǎn)品”中涉及到的注射劑有脂質(zhì)體、注射用混懸劑、長(zhǎng)循環(huán)注射劑、長(zhǎng)循環(huán)植入劑、自注射復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品等。在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)頒布了“單項(xiàng)品種生物等效性指導(dǎo)原則”，對(duì)特殊注射劑如何進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行了推薦和相應(yīng)要求。

特殊注射劑因具有獨(dú)特的制劑特點(diǎn)，可以滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的臨床需求，其研發(fā)與生產(chǎn)難度較大，需要有相關(guān)制劑的技術(shù)平臺(tái)、適合的輔料和商業(yè)化生產(chǎn)的能力，而商業(yè)化生產(chǎn)的能力很大程度由與規(guī)格相配套的合適的生產(chǎn)條件與設(shè)備決定。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，獸藥注射劑是保障畜牧業(yè)發(fā)展的重要及主要制劑劑型，在急救與治療動(dòng)物疾病方面發(fā)揮著重大作用，獸藥注射劑種類(lèi)多、品種多、給藥途徑多，各自又有不同的特點(diǎn)(如乳房注入用注射劑)，但最基本的安全性要求是一致的，為確保安全性的前提，獸藥注射劑的裝量規(guī)格必須嚴(yán)格管理，未經(jīng)充分試驗(yàn)驗(yàn)證與評(píng)價(jià)，不能隨意改動(dòng)。