詹惠珍，杜雅欽，王松姣

肝硬化是慢性肝病的終末期病變[1]。據(jù)報(bào)道，全球每年約有103萬(wàn)人死于肝硬化，其中我國(guó)約有12萬(wàn)人[2]。起病較為隱匿，發(fā)展緩慢，可分為代償期和失代償期肝硬化，前者癥狀較輕，部分患者甚至無(wú)癥狀；后者癥狀明顯，且多可出現(xiàn)腹水[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝硬化并發(fā)腹水患者1 a病死率為15%，5 a病死率為44%[4]。同時(shí)，隨著肝硬化病程的延長(zhǎng)，每年約5%～15%患者經(jīng)治療后腹水不能消退或復(fù)發(fā)，被定義為頑固性腹水(refraxtory ascites，RA)，其易引起多種并發(fā)癥，患者中位生存時(shí)間僅為6～12個(gè)月[5]。目前，臨床常采用腹水濃縮回輸術(shù)治療RA患者以緩解癥狀，但單用該法治療效果較差，不利于改善預(yù)后，因此輔助用藥的綜合治療是提高效果的關(guān)鍵[6]。特利加壓素是加壓素衍生物，可在體內(nèi)代謝產(chǎn)生賴氨酸加壓素，能減少腹水的形成[7]。為提高治療效果，本研究采用腹水濃縮回輸聯(lián)合特利加壓素治療肝硬化并發(fā)RA患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年5月～2021年5月我院診治的肝硬化并發(fā)RA患者62例，男性37例，女性25例；年齡為30～70歲，平均年齡為46.8±5.7歲。診斷符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診治指南》[8]的標(biāo)準(zhǔn)：腹水持續(xù)>3個(gè)月或常規(guī)治療后腹水難以消退，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，24 h尿鈉<10 mmol/L。其中乙型肝炎肝硬化47例，丙型肝炎肝硬化5例，酒精性肝硬化10例；Child-Pugh B級(jí)15例，C級(jí)47例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、肺、腦、腎功能障礙；(2)惡性腫瘤；(3)對(duì)所用藥物過(guò)敏；(4)并發(fā)腹腔感染；(5)近期有消化道出血史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組31例和觀察組31例，兩組性別、年齡和病情比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者常規(guī)限鈉、合理飲食、利尿、護(hù)肝抗感染和補(bǔ)充白蛋白或血漿等治療。給予對(duì)照組患者腹水濃縮回輸術(shù)治療：用生理鹽水預(yù)沖腹水回輸管路，排空膀胱，取仰臥位，在超聲定位后取左側(cè)下腹部腹水最深處為腹水輸出穿刺點(diǎn)，在右側(cè)鎖骨中線與右側(cè)腹中線連線交界處為腹水回輸穿刺點(diǎn)，消毒鋪巾，局部麻醉、穿刺、置管。在左下腹連接正壓泵導(dǎo)管，在右中腹連接負(fù)壓泵導(dǎo)管、固定。將正壓泵速度調(diào)整為50 mL/min，逐漸提高(最大流速<150 mL/min)；將負(fù)壓泵速度調(diào)整為正壓的2/3。治療時(shí)間為2～3 h；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予特利加壓素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)字準(zhǔn)藥H20093804)1～2 mg持續(xù)靜脈泵入，1次/12 h，連續(xù)治療1 w。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血肌酐(serum creatinine，sCr)水平(深圳市希萊恒醫(yī)用電子有限公司)；使用三星麥迪遜有限公司生產(chǎn)的XW80A型超聲診斷儀測(cè)定門靜脈內(nèi)徑(diameter of main portal vein，DPV)、脾靜脈內(nèi)徑(diameter of splenic vein，DSV)、門靜脈血流速度(velocity of main portal vein，VPV)、脾靜脈血流速度(velocity of splenic vein，VSV)；采用WHO生命質(zhì)量測(cè)定簡(jiǎn)式量表(Word Health Organization quality of life assessment instrument brief version，WHOQOL-BREF)[9]評(píng)估生命質(zhì)量，包括生理、心理、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境，其得分越高，生命質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組腹圍、腹水深度和尿量比較 在治療7 d后，觀察組腹圍、腹水深度低于對(duì)照組，24 h尿量高于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝腎功能指標(biāo)比較 在治療7 d后，觀察組腎功能指標(biāo)改善顯著優(yōu)于對(duì)照組 (P<0.05，表2)。

2.3 兩組門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)比較 在治療7 d后，觀察組Vpv顯著快于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組Dpv、Dsv和Vsv比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.4 兩組WHOQOL-BREF評(píng)分比較 在治療7 d后，觀察組WHOQOL-BREF評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表4)。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在應(yīng)用特利加壓素期間，發(fā)生腹痛腹瀉5例(1.7%)，頭疼2例(6.5%)。

表1 兩組腹圍、腹水深度和尿量比較

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)比較

表3 兩組門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)比較

表4 兩組WHOQOL-BREF評(píng)分比較

3 討論

RA是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其形成機(jī)制較為復(fù)雜。由于肝硬化引起的淋巴回流增加、低蛋白血癥、門脈高壓，導(dǎo)致血容量和細(xì)胞外液減少，而腹水增多。腹腔積液無(wú)法參與血循環(huán)，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，出現(xiàn)水鈉潴留，產(chǎn)生RA[9-11]，后者不僅影響肝功能，還對(duì)腎功能造成負(fù)擔(dān)，從而影響機(jī)體循環(huán)功能，引起不同程度的繼發(fā)感染，進(jìn)一步惡化病情。因此，及時(shí)有效的治療至關(guān)重要[12]。

臨床常采用腹水濃縮回輸術(shù)治療RA患者。該方法通過(guò)分子交換術(shù)，過(guò)濾腹水中的有害物質(zhì)，保留大分子蛋白和巨噬細(xì)胞，然后將濃縮腹水回輸腹腔，具有操作簡(jiǎn)單、安全性高等優(yōu)勢(shì)，但該手術(shù)屬于有創(chuàng)操作，可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者預(yù)后，因此需要輔助用藥[13]。特利加壓素是合成加壓素類似物，進(jìn)入人體后分子中的甘氨酸基團(tuán)被催化水解，產(chǎn)生抗利尿激素，并與血管平滑肌上的V1受體結(jié)合，能收縮內(nèi)臟血管，使血液流入體循環(huán)，增加體循環(huán)阻力，因而可改變血流分布，改善腎功能。同時(shí)，能降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，減少水鈉潴留[14,15]。相關(guān)研究顯示，應(yīng)用特利加壓素能促進(jìn)腹水吸收，并增加尿量[16]。本研究也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示在治療7d后，觀察組腹圍和腹水深度顯著小于對(duì)照組，24 h尿量顯著多于對(duì)照組，說(shuō)明腹水濃縮回輸術(shù)聯(lián)合特利加壓素治療可增加尿量，消退腹水，減小腹圍。特利加壓通過(guò)與V1受體結(jié)合使內(nèi)臟血管收縮，增加體循環(huán)血容量和腎臟鈉排出，從而減少腹水的形成。同時(shí)，通過(guò)收縮肝血竇，改善微循環(huán)，提高機(jī)體血容量，保證腎臟血供，減輕了腎臟壓迫，從而增加尿量。特利加壓素能選擇性地與血管平滑肌上的V1受體結(jié)合，收縮毛細(xì)血管床，改善肝臟血流和門靜脈壓力[17]。有效循環(huán)血量的增加改善了腎血流，從而增加腎小管重吸收，尿量增多。本研究結(jié)果顯示在治療7 d后，觀察組血清BUN和sCr水平顯著低于對(duì)照組，提示應(yīng)用特利加壓素聯(lián)合腹水濃縮回輸術(shù)可改善患者腎功能。特利加壓素能促進(jìn)腎臟的血液灌注，促進(jìn)腎臟水鈉排泄，進(jìn)而減少腹水形成，并減輕腹水對(duì)腎臟的影響，從而恢復(fù)腎小球功能，改善腎功能[18]。

肝硬化常伴有肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞，可壓迫肝血竇，使血管床變形，導(dǎo)致門靜脈壓力增高和外周血管擴(kuò)張，脾臟靜脈血回流受阻[19]。本研究結(jié)果顯示在治療7d后，觀察組VPV顯著快于對(duì)照組，說(shuō)明特利加壓素可改善內(nèi)臟血循環(huán)，提高血流速度。特利加壓素可通過(guò)酶消化緩慢釋放進(jìn)入血流，從而改善腎血液灌注，降低門靜脈壓和腎動(dòng)脈阻力，改善血流動(dòng)力學(xué)異常，進(jìn)而改善內(nèi)臟微循環(huán)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者在應(yīng)用特利加壓素后，出現(xiàn)頭疼和腹痛，大便次數(shù)增多現(xiàn)象，但經(jīng)處理，均慢慢消失，總體用藥安全性較高。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后，觀察組WHOQOL-BREF評(píng)分顯著高于對(duì)照組，提示采取腹水濃縮回輸術(shù)聯(lián)合特利加壓素治療可改善患者的生命質(zhì)量，考慮與該治療改善了血液微循環(huán)和腎功能，從而促進(jìn)腹水消退有關(guān)。

綜上所述，采取腹水濃縮回輸術(shù)聯(lián)合特利加壓素治療肝硬化并發(fā)RA患者近期療效比單純進(jìn)行腹水濃縮回輸術(shù)治療要好，可改善腎功能，促進(jìn)腹水消退，改善生命質(zhì)量，安全性較好。對(duì)于肝硬化并發(fā)RA患者，關(guān)鍵是損壞的肝臟體積和功能不能滿足機(jī)體生命活動(dòng)，治療的最終解決方法是肝移植。利尿、輸注白蛋白和血漿、大量放腹水和應(yīng)用特利加壓素等治療只是姑息治療，應(yīng)及早尋求根本的治療方法。