王詩淞，林輝雄，張?zhí)﹦?，董儷雯，王英霞，林秋?/p>

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是與熱量過剩和代謝紊亂相關(guān)的最常見的慢性肝病，涵蓋肝脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的連續(xù)復(fù)雜的病理學(xué)過程[1,2]。NAFLD代表代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其患病率不斷上升，當(dāng)前我國發(fā)病率約為25%[3]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是NAFLD的核心病理學(xué)發(fā)生基礎(chǔ)。隨著IR進(jìn)展，易導(dǎo)致2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生[4]。研究[5]顯示，T2DM合并NAFLD增加了肝臟脂肪變性向終末期肝病進(jìn)展的風(fēng)險。針對NAFLD尚缺乏特效的治療藥物。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter protein 2 inhibitor，SGLT2i)作為一種新型降糖藥廣泛用于治療T2DM患者。多項研究[6,7]顯示，SGLT2i除了發(fā)揮降糖作用之外還能減輕體質(zhì)量，降低肝臟脂肪含量。此外，SGLT2i能有效改善NAFLD患者肝組織學(xué)改變，延緩脂肪變病情進(jìn)展[8]。本研究應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并NAFLD患者，評估了其療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年9月～2021年9月我院收治的T2DM合并NAFLD患者98例，男60例，女38例；年齡為25～67歲，平均年齡為(46.5±4.9)歲。符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[9]和《中國2型糖尿病防治指南》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他類型糖尿??；既往有大量飲酒史；合并惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全；自身免疫性肝??；既往有肝臟手術(shù)史；不耐受二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療者。患者簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，49例對照組患者接受鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)500 mg口服，3次/d，治療24 w；49例觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170119)10 mg口服，1次/d，治療24 w。

1.3 檢測與檢查 所有患者均采集清晨空腹靜脈血10 ml。使用日本OLYMPUS AU5400型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用TOSOH HLC-723全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清空腹胰島素(FINS)水平，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清空腹C肽(鄭州人福博賽生物技術(shù)有限公司)；采用ELISA法檢測血清可溶性二肽基肽酶4(sDPP-4)水平(Abcam公司)；使用飛利浦Brilliance iCT 256層螺旋CT掃描儀空腹行腹部CT檢查，計算肝/脾CT比值。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療24 w末，觀察組血清GGT水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組肝/脾CT比值、血清空腹C肽和sDPP-4水平比較 在治療24 w末，觀察組肝/脾CT比值顯著高于對照組，而血清空腹C肽和sDPP-4水平均顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝/脾CT比值、血清空腹C肽和sDPP-4水平比較

2.3 兩組血糖指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)比較 在治療24 w末，觀察組FPG、HbA1c和HOMA-IR水平均顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血脂水平比較 在治療24 w末，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對照組，而血清HDL-C水平顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療期間，對照組未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)；觀察組發(fā)生輕度低血糖反應(yīng)1例，尿路感染1例。

表3 兩組血糖指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)比較

表4 兩組血脂水平比較

3 討論

NAFLD與T2DM具有密切的內(nèi)在聯(lián)系，IR作為T2DM與NAFLD共有的核心特征，是NAFLD與T2DM相互影響和促進(jìn)的關(guān)鍵病理學(xué)基礎(chǔ)[11-13]。研究認(rèn)為，NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其治療應(yīng)以積極控制體質(zhì)量以及改善IR為核心策略[14]。作為一種胰島素增敏劑，盡管二甲雙胍能有效改善IR，但并不能顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，對NAFLD患者肝組織學(xué)的影響也甚微。本研究觀察了在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥可以有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平、改善肝功能。肝/脾CT比值是應(yīng)用CT檢查測量計算的定量指標(biāo)。隨著肝脂肪變性的加劇，肝/脾CT比值減少，其已被越來越多地用于評估肝脂肪變性程度。C肽是胰島β細(xì)胞的分泌物。近年來研究發(fā)現(xiàn)空腹C肽是肝纖維化進(jìn)展的獨立預(yù)測因子[15]。有研究者將T2DM合并NAFLD患者根據(jù)肝纖維化程度進(jìn)一步分為進(jìn)展性肝纖維化組和非進(jìn)展性肝纖維化組，結(jié)果顯示兩組空腹C肽水平存在顯著性差異，進(jìn)展性肝纖維化組空腹C肽水平明顯升高[16]。本研究聯(lián)用二甲雙胍和達(dá)格列凈治療患者可以顯著提高肝/脾CT比值、降低空腹C肽水平，提示達(dá)格列凈或能有效抑制肝脂肪變性和纖維化進(jìn)展。

關(guān)于NAFLD發(fā)生、發(fā)展機制，最為接受的理論是國外學(xué)者提出的“二次打擊學(xué)說”，即以IR和脂代謝紊亂形成單純性肝脂肪變性的首次打擊；肝組織炎癥和纖維化改變導(dǎo)致脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝炎或肝硬化的二次打擊[17,18]。代謝紊亂引起循環(huán)和肝臟中游離不飽和脂肪酸水平升高，過量的游離脂肪酸可在肝組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯等脂質(zhì)，導(dǎo)致肝臟脂肪變性，進(jìn)一步誘導(dǎo)NAFLD的形成。由此可見，改善IR和脂代謝平衡對減輕T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪變性具有重要的臨床意義。在本研究，與單獨應(yīng)用二甲雙胍相比，聯(lián)用達(dá)格列凈治療可以顯著改善患者血脂代謝紊亂和IR水平，表現(xiàn)為有效降低了血清TC、TG、LDL-C水平和HOMA-IR，而增加了血清HDL-C水平。既往研究[19]表明，SGLT2i能增加尿糖排泄，并促進(jìn)脂肪利用以抑制脂肪堆積，還能通過減少脂肪酸合成酶等表達(dá)，降低肝臟脂肪的合成。

研究[20]顯示，SGLT2i能改善大小鼠NAFLD模型IR并降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，延緩肝臟脂肪變性程度。此外，在原有降糖藥的應(yīng)用基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈能明顯減輕IR水平，提高肝臟、肌肉等組織對胰島素的敏感性，減輕肝臟脂肪變性程度[8]，與本研究結(jié)論相符合。本研究結(jié)果還顯示，二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療可以顯著降低T2DM合并NAFLD患者血清sDPP-4水平。DPP-4是一種細(xì)胞表面Ⅱ型跨膜蛋白，是體內(nèi)胰高糖素樣生長因子1的降解酶。DPP-4的可溶性形式sDPP-4存在于血液循環(huán)，缺乏胞質(zhì)尾和跨膜結(jié)構(gòu)域，具有DPP-4酶活性。在小鼠，肥胖刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生和分泌sDPP-4，促進(jìn)脂肪組織炎癥和IR[21]。另有研究表明，在治療期間T2DM合并NAFLD患者肝酶的變化與血清sDPP-4變化呈正相關(guān)[22]。我們結(jié)合相關(guān)研究總結(jié)應(yīng)用達(dá)格列凈顯著改善T2DM合并NAFLD患者IR的可能機制包括：降低血清sDPP-4水平，抑制sDPP-4引起的IR水平增加；減少游離脂肪酸水平和肝臟脂肪積累；通過減少炎癥細(xì)胞因子的分泌，從而間接改善IR；減輕肝纖維化。在不良反應(yīng)方面，長期使用達(dá)格列凈會引起多尿、低血壓、泌尿系感染和低血糖反應(yīng)。在本研究，我們聯(lián)合使用達(dá)格列凈并未顯著增加總體不良反應(yīng)發(fā)生率，僅有個例發(fā)生輕度低血糖反應(yīng)或尿路感染。

綜上所述，應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并NAFLD患者能有效控制血糖并糾正脂代謝紊亂，降低血清sDPP-4和胰島素抵抗水平，在改善肝脂肪變性方面顯示出有價值的苗頭，但這種聯(lián)合長期應(yīng)用是否會帶來花費增加和不良反應(yīng)等，仍值得深入探討。