宛新安，方明星，周勤，韋永明，刁海霞

(蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

肺癌是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，病死率高。近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)療法在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用越來越廣泛，也取得了良好的療效，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥有效率僅10%～30%，且會(huì)出現(xiàn)耐藥，因此為提高有效率、減緩耐藥，免疫檢查點(diǎn)治療聯(lián)合其他治療方法是目前研究的熱點(diǎn)和發(fā)展方向[1-4]。本研究使用PD-1抑制劑聯(lián)合長春瑞濱節(jié)拍化療三線及以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，觀察其療效和安全性。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年6月收治的56 例非小細(xì)胞肺癌患者，其中男36 例，女20 例，年齡42～84 歲，將其隨機(jī)分為PD-1抑制劑單藥組(單藥組)和PD-1抑制劑聯(lián)合長春瑞濱節(jié)拍化療組(聯(lián)合組)，每組28 例。入組患者均有胸部CT可測(cè)量病灶。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，按國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC/AJCC)第8版肺癌分期為臨床Ⅳ期的NSCLC，或者手術(shù)/放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者；經(jīng)EGFR/ALK-TKI或者化療二線及以上治療失??；有臨床可評(píng)價(jià)病灶，卡氏評(píng)分(KPS)>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能無明顯異常，無化療、免疫治療禁忌證。

1.3 治療方法

單藥組采用PD-1抑制劑(信迪利單抗，商品名為達(dá)伯舒，信達(dá)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20180016，規(guī)格：10 mL∶100 mg)200 mg，靜脈滴注30～60 min，每21天為一個(gè)周期；聯(lián)合組在單藥組的基礎(chǔ)上聯(lián)合長春瑞濱(酒石酸長春瑞濱軟膠囊，商品名為蓋諾，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20061234，規(guī)格：20 mg×2片)20 mg，隔天口服一次，直至疾病進(jìn)展或不能耐受，每21天為一個(gè)治療周期。治療期間監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖?？紤]免疫治療起效時(shí)間較長，此研究中患者于治療2個(gè)周期和4個(gè)周期后各評(píng)價(jià)療效一次。以下情況停止治療：患者自行放棄治療；不良反應(yīng)不能耐受。

1.4 觀察指標(biāo)

近期療效：治療2個(gè)周期和4個(gè)周期后分別復(fù)查胸部CT，參照實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(irRECIST)[5]對(duì)比治療前后腫瘤病灶大小的變化，進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。療效分為完全緩解(irCR)、部分緩解(irPR)、穩(wěn)定(irSD)、疾病進(jìn)展(irPD)?？陀^緩解率(ORR)=(irCR+irPR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(irCR+irPR+irSD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：常見免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)為乏力、皮膚毒性、腹瀉、肝臟毒性、肺炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等；化療藥物不良反應(yīng)按照NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，以Ⅲ～Ⅳ級(jí)為嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件使用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

入組56 例患者均完成了既定治療，于治療2個(gè)周期和4個(gè)周期后復(fù)查，評(píng)價(jià)療效。治療2個(gè)周期后：單藥組ORR為7.1%，DCR為25.0%；聯(lián)合組ORR為32.1%，DCR為67.9%。治療4個(gè)周期評(píng)價(jià)：單藥組ORR為10.7%，DCR為46.4%；聯(lián)合組ORR為35.7%，DCR為75.0%。聯(lián)合組的ORR和DCR均高于單藥組，療效較確切，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組治療效果對(duì)比

進(jìn)一步對(duì)不同病理類型分層分析，比較治療4個(gè)周期后的療效，腺癌患者中單藥組ORR為12.5%，DCR為43.7%；聯(lián)合組ORR為33.3%，DCR為73.3%。鱗癌患者中單藥組ORR為8.3%，DCR為50.0%；聯(lián)合組ORR為38.5%，DCR為76.9%。無論是腺癌患者，還是鱗癌患者，聯(lián)合組的ORR和DCR數(shù)值均高于單藥組，但經(jīng)過Fisher精確概率法統(tǒng)計(jì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 治療4個(gè)周期后兩組不同病理類型治療效果對(duì)比

2.2 不良反應(yīng)

聯(lián)合組因加入長春新堿會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)毒性、血小板下降、白細(xì)胞下降、肝功能受損、惡心嘔吐等。兩種藥物毒副作用有不同也有重疊，但多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，患者能耐受，予以相應(yīng)對(duì)癥處理后完成治療，無Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，無一例患者因不良反應(yīng)暫停治療。聯(lián)合組僅惡心嘔吐和白細(xì)胞下降這兩種常見的毒副作用發(fā)生率較單藥組高，但均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后患者可耐受治療，其余不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組不良反應(yīng) 單位：例(%)

3 討 論

腫瘤免疫檢查點(diǎn)PD-1的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是腫瘤治療領(lǐng)域的里程碑，取得了令人矚目的臨床療效。2015年P(guān)D-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab上市，2016年P(guān)D-L1抑制劑Atezolizumab上市，2018年首個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利上市，免疫檢查點(diǎn)療法迅速發(fā)展、方興未艾。近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)療法大量運(yùn)用到肺癌的治療中[6-8]，也取得了一定的療效。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖改善了部分晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥有效率仍然較低，且容易出現(xiàn)耐藥，為提高療效、減緩耐藥，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和其他治療方法是目前的研究熱點(diǎn)。

節(jié)拍化療不同于常規(guī)化療，是通過低劑量、高頻率、持續(xù)給藥的方式，在保證良好的殺傷腫瘤細(xì)胞作用的同時(shí)，不良反應(yīng)更少，且在常規(guī)化療耐藥的情況下，仍可以達(dá)到抑制腫瘤的效果[9-10]。節(jié)拍化療的給藥劑量相對(duì)較小(通常為常規(guī)劑量的1/10～1/3)，并且通過較頻繁的給藥抑制腫瘤血管生成，也被稱為抗腫瘤血管生成化療[11]。從目前已經(jīng)闡明的機(jī)制來看，節(jié)拍化療通過拮抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，增加組織灌注，誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附性分子，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，減少免疫抑制相關(guān)細(xì)胞及因子的產(chǎn)生和聚集，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而提高免疫治療的療效[12]。

對(duì)于二線及以上治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者，仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)方案可循，但根據(jù)具體病理分型和驅(qū)動(dòng)基因情況，可以選擇單藥化療、抗血管生成治療或免疫治療等。這類NSCLC患者已經(jīng)經(jīng)歷過多線治療，一般情況較差，免疫治療和節(jié)拍化療相對(duì)較低的毒副作用以及另辟蹊徑的抗腫瘤機(jī)制為我們提供了新的思路。

本研究具體分析PD-1抑制劑聯(lián)合長春新堿節(jié)拍化療后線治療晚期NSCLC的臨床療效。研究分為單藥組和聯(lián)合組進(jìn)行，考慮到免疫治療起效時(shí)間較長(通常需要2～3個(gè)月)，單藥組可能在2個(gè)周期(6周)后療效仍未顯現(xiàn)，而聯(lián)合組因?yàn)橛虚L春新堿化療藥，起效較快，所以在2個(gè)周期和4個(gè)周期后評(píng)價(jià)近期療效，可以看出2個(gè)周期后聯(lián)合組客觀緩解率和疾病控制率均高于單藥組；4個(gè)周期后，雖然單藥組療效有所提高，但聯(lián)合組客觀緩解率和疾病控制率仍然高于單藥組，療效較確切，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步按病理類型分層分析發(fā)現(xiàn)，無論是腺癌，還是鱗癌，聯(lián)合組的ORR和DCR均高于單藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能是因?yàn)槿虢M病例數(shù)較少。不良反應(yīng)方面，無論是單藥組還是聯(lián)合組多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)。聯(lián)合組僅惡心嘔吐和白細(xì)胞下降發(fā)生率較單藥組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均不嚴(yán)重，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解；其余不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見，PD-1抑制劑聯(lián)合長春新堿節(jié)拍化療總體耐受性良好。

總之，聯(lián)合PD-1抑制劑和長春新堿節(jié)拍化療后線治療晚期NSCLC有較好的療效，優(yōu)于PD-1抑制劑單藥治療，毒副作用較小，患者耐受性良好，安全性較高。另一方面，本研究主要觀察近期療效，初步評(píng)價(jià)了此種聯(lián)合療法的有益趨勢(shì)，但節(jié)拍化療的抗血管生成作用及其免疫促進(jìn)作用、對(duì)免疫微環(huán)境的影響以及聯(lián)合療法是否能進(jìn)一步放大免疫療法的拖尾效應(yīng)，從而獲得更好的生存期，都有待于進(jìn)一步研究闡明。