王玉蘭， 魏淑琦， 呂敬雷， 孟心怡， 趙仁亮

隨著人口老齡化的加劇，缺血性腦卒中的發(fā)病率逐漸升高,約占腦卒中總數(shù)的60%～70%，是腦血管病患者致殘的首要原因和主要死因[1]。大動(dòng)脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis,LAA)腦梗死是我國(guó)缺血性腦卒中最為常見(jiàn)的病因分型。近年研究發(fā)現(xiàn)，LAA型腦梗死患者常同時(shí)存在不同程度的腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)影像學(xué)表現(xiàn)。腦微出血(cerebral microbleed，CMB)作為與顱內(nèi)出血傾向相關(guān)的CSVD表型，不僅與出血轉(zhuǎn)化、腦出血發(fā)生有關(guān)，而且與缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)[2]。腦動(dòng)脈狹窄是缺血性卒中最重要的病因和危險(xiǎn)因素，研究顯示CMBs與腦動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷顯著相關(guān)，但迄今為止關(guān)于LAA型腦梗死患者CMBs與腦動(dòng)脈狹窄相關(guān)性研究較少，本研究初步探索了LAA型腦梗死急性期CMBs的檢出率、危險(xiǎn)因素及其與顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象

回顧性納入2018年10月到-2021年6月期間于青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院、首次發(fā)生LAA型腦梗死患者。本次研究共納入患者512例，其中男性314例，女性198例；年齡39歲～80歲，平均年齡66.2歲。

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者均完善了頭部磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、頭頸部計(jì)算機(jī)斷層血管造影(computed tomographic angiography,CTA)、頸部血管超聲等檢查以及血液指標(biāo)檢測(cè)；腦梗死符合《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2018》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)MRI確診，且根據(jù)中國(guó)缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification,CISS)分型為L(zhǎng)AA型[4]；(2)年齡≥18周歲；(3)首次罹患缺血性腦卒中，發(fā)病至就診時(shí)間≤7 d；(4)無(wú)嚴(yán)重心肝腎功能不全、凝血功能異常；(5)未經(jīng)急診靜脈溶栓、取栓；(6)無(wú)腦出血、腦腫瘤、腦外傷史；無(wú)結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病等可能導(dǎo)致血管損害疾??；(7)患者或家屬知情同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往腦梗死、出血性卒中及腦外傷病史；(2)CISS分型為非LAA型；(3)嚴(yán)重的心肝腎功能不全、凝血功能異常；具有結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病等可能導(dǎo)致血管損害疾?。?4)經(jīng)急診靜脈溶栓、取栓；(5)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腦腫瘤、動(dòng)靜脈畸形；(6)有MRI檢查的禁忌證；(7)臨床及影像學(xué)資料不完整；(8)拒絕參加調(diào)查研究。

2 資料與方法

2.1 一般臨床資料收集 收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，如年齡、性別、BMI等；血管危險(xiǎn)因素；如吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病等。血液指標(biāo)檢測(cè)：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hyc)、空腹血糖。

2.2 影像學(xué)評(píng)估 所有入組患者在入院 7 d內(nèi)完善頭部MRI、頸部血管超聲、頭頸部CTA檢查。頭部MRI檢查采用西門子PRISMA 3.0T強(qiáng)超導(dǎo)磁共振掃描儀，掃描序列包括T1WI、T2WI、T1Flair、T2Flair、DWI、SWI等；頭頸部CTA采用256層螺旋 CT(GE Discovery CT750HD 美國(guó)通用電氣公司)檢查；頸部血管超聲檢查采用Alocka α7彩色多普勒超聲診斷儀。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)生及1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同閱片評(píng)定CMBs數(shù)量及部位，若意見(jiàn)不一致時(shí)，則由3位醫(yī)師共同商定。

2.2.1 腦動(dòng)脈狹窄分組標(biāo)準(zhǔn) 顱外動(dòng)脈(如頸動(dòng)脈)狹窄采用 NASCET(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)標(biāo)準(zhǔn)[5]，狹窄率(%)=[1-(最小殘余直徑/狹窄遠(yuǎn)端正常處直徑)]×100%；顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄采用華法林阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的隨機(jī)對(duì)照研究所公布的WASID方法[6]，采用狹窄率=[1-(Dstenosis/Dnormal)]×100%。為進(jìn)一步探索LAA型腦梗死患者腦動(dòng)脈狹窄與CMBs的相關(guān)性，本次研究將腦動(dòng)脈狹窄定義為：顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄>50%。并據(jù)此將動(dòng)脈狹窄情況分為無(wú)腦動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄、顱外動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄共存。根據(jù)動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)一步分級(jí)：50%～69%(中度狹窄)；70%～99%(重度狹窄)以及完全閉塞。當(dāng)顱內(nèi)、顱外血管同時(shí)存在狹窄或同一根血管存在多處狹窄時(shí)(串聯(lián)病變)，取最窄處進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)、分部位。狹窄率(%)=[1-(DB/DA)]×100%;狹窄率=[1-(Dstenosis/Dnormal)]×100%。

2.2.2 CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分 CSVD主要影像學(xué)特征包括近期皮質(zhì)下小梗死 (recent small subcortical infarct，RSSI)、推測(cè)為血管源性的腔隙、推測(cè)為血管源性的腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血和腦萎縮[7]；CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[7]。我們使用微出血解剖評(píng)分量表(microbleed anatomical rating scale，MARS)和指南對(duì)CMBs進(jìn)行評(píng)估[8,9]。CMBs的位置分為局限腦葉、局限深部或混合性[10]。位于每個(gè)腦葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域視為局限腦葉CMBs，基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦、側(cè)腦室旁、深部白質(zhì)區(qū)的CMBs為局限深部CMBs，分布在腦葉和深部的多個(gè)CMBs被定義為混合型CMBs。根據(jù)CMBs嚴(yán)重程度分為3級(jí)：輕度,1級(jí)(1～5個(gè))；中度，2級(jí)(6～10個(gè))；重度，3級(jí)(>10個(gè))。WMH嚴(yán)重程度依據(jù)Fazekas量表[11]進(jìn)行分級(jí),腦室旁高信號(hào)(Periventricular White Matter Hypertensity,PVWMH)評(píng)分：0分，無(wú)病變；1分，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分，病變呈光滑的暈圈；3分，不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)；深部白質(zhì)高信號(hào)(Deep White Matter Hypertensity,DWMH)評(píng)分：0分，無(wú)病變；1分，點(diǎn)狀病變；2分，病變開(kāi)始融合；3 分，病變面積融合。兩部位評(píng)分之和為總評(píng)分(0～6)，評(píng)分為0，無(wú)WMH；評(píng)分為1～2，輕度WMH；評(píng)分為3～4，中度WMH；評(píng)分為5～6，重度WMH[12]。目前最常用的EPVS評(píng)估方法為視覺(jué)量化評(píng)分，計(jì)數(shù)時(shí)通常在大腦一側(cè)且數(shù)量最多的層面進(jìn)行計(jì)數(shù)，若兩側(cè)不對(duì)稱，則計(jì)數(shù)EPVS較多的一側(cè)[13]。應(yīng)用最廣的Potter評(píng)分通常將CSO-EPVS和BG-EPVS分為4級(jí):0級(jí),無(wú)EPVS；1 級(jí),≤10個(gè)；2 級(jí),11～20 個(gè)；3 級(jí),21～40 個(gè)；4 級(jí),>40個(gè)。將0-1級(jí)歸為輕度，2～4級(jí)歸為中重度。

3 研究結(jié)果

3.1 研究對(duì)象基線資料及分組情況 本次研究共收集入組患者512例，CMBs檢出率為39.3%。根據(jù)有無(wú)CMBs，將患者分為無(wú)CMBs組和有CMBs組，其中無(wú)CMBs組共311例(60.7%)，有CMBs組共201例(39.3%)。CMBs混合分布的最多見(jiàn)，為109例(54.2%)；其次是局限深部，為56例(27.9%)；局限腦葉分布的占比最少，為36例(17.9%)。檢出腦動(dòng)脈狹窄共248例，其中僅顱外動(dòng)脈狹窄有72例(29.0%)；僅存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄者有97例(39.1%)；同時(shí)存在顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄者79例(31.9%)。同時(shí)存在CMBs、腦動(dòng)脈狹窄者112例，其中腦動(dòng)脈中度狹窄43例(38.4%)，重度狹窄53例(47.3%)，閉塞16例(14.3%)。

3.2 有CMBs組和無(wú)CMBs組臨床及影像學(xué)資料相關(guān)性分析 有CMBs組和無(wú)CMBs組在年齡、高血壓、糖尿病、抗血小板藥物應(yīng)用史、高同型半胱氨酸、三酰甘油、腦動(dòng)脈狹窄(無(wú)論顱內(nèi)、顱外動(dòng)脈)、WMH、腔隙等指標(biāo)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見(jiàn)表1、表2)。其中，三酰甘油在無(wú)CMBs組水平較高，推測(cè)其可能為CMBs發(fā)生的保護(hù)因素。進(jìn)一步將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、抗血小板藥物應(yīng)用史、WMH、顱內(nèi)動(dòng)脈或顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄共存為CMBs獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

表1 有CMBs組與無(wú)CMBs組臨床資料比較

表2 有CMBs組與無(wú)CMBs組影像學(xué)資料比較

表3 CMBs危險(xiǎn)因素的多因素Logistic分析

3.3 CMBs組CMBs與腦動(dòng)脈狹窄(血管狹窄部位、狹窄程度)相關(guān)性分析 在CMBs組，腦動(dòng)脈狹窄程度與CMBs嚴(yán)重程度相關(guān)性分析示二者呈顯著的正相關(guān)(見(jiàn)表4)，隨著腦動(dòng)脈狹窄程度增加，CMBs嚴(yán)重程度增加；CMBs分布位置與腦動(dòng)脈狹窄程度無(wú)關(guān)，不論狹窄程度如何，CMBs以混合分布為主(見(jiàn)表5)；CMBs分布位置與腦動(dòng)脈狹窄部位無(wú)關(guān)，不論是單純顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄，或是顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄共存，CMBs均以混合分布為主(見(jiàn)表6)。

表4 CMBs組CMBs嚴(yán)重程度分級(jí)與腦動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)性分析

表5 CMBs組CMBs部位與腦動(dòng)脈狹窄程度比較

表6 CMBs組CMBs部位與腦動(dòng)脈狹窄部位比較

4 討 論

CMBs在缺血性卒中患者中發(fā)生率較高，CMBs的嚴(yán)重程度及分布可能影響缺血性卒中的發(fā)生及預(yù)后。本研究探討了LAA型腦梗死CMBs與腦動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性，為L(zhǎng)AA型腦梗死患者的綜合管理提供理論依據(jù)。

4.1 LAA型腦梗死患者CMBs檢出率及影響因素分析 研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者CMBs發(fā)生率約為35%～71%[14]；本次針對(duì)LAA型腦梗死的研究中，CMBs檢出率為39.3%，與既往結(jié)果基本一致。本研究中，年齡、HCY、抗血小板藥物應(yīng)用史、WMH以及單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄并存為CMBs獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前年齡、高血壓已被證實(shí)為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。二者CMBs發(fā)病率高可能與丙二醛及動(dòng)脈粥樣硬化造成的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[16,17]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了抗血小板藥物應(yīng)用史為CMBs獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。在缺血性卒中患者中，WMH和CMBs往往同時(shí)存在，國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究證明WMH與CMBs相關(guān)，且CMBs分級(jí)與WMH嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)[19]。當(dāng)顱外大血管病變?nèi)绨邏K、狹窄等導(dǎo)致腦部缺血缺氧，供應(yīng)腦深部穿支動(dòng)脈血管壁增厚，喪失對(duì)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，慢性缺血導(dǎo)致WMH發(fā)生和加重[20]。WMH的加重又進(jìn)一步誘導(dǎo)血管破裂、血液滲漏、CMBs發(fā)生。正確評(píng)估WMH和CMBs的相關(guān)性，對(duì)于指導(dǎo)抗血小板藥物的應(yīng)用具有重要意義。

研究表明，CMBs好發(fā)部位最常見(jiàn)于大腦皮質(zhì)-皮質(zhì)下(腦葉)，其次為基底節(jié)、腦干等深部[21]。本研究CMBs混合分布最多見(jiàn)，其次是深部，局限腦葉分布占比最少。此結(jié)果差異考慮與此次研究納入人群為L(zhǎng)AA型腦梗死患者，多合并有高血壓病史有關(guān)；高血壓所致CMBs多位于深部及混合部位[22]。在本次研究中，糖尿病不是CMBs的危險(xiǎn)因素，CMBs與空腹血糖水平無(wú)關(guān)；而B(niǎo)rundel M等[23]針對(duì)糖尿病與CSVD的研究表明，高血糖與CMBs相關(guān)。推測(cè)原因可能與本次納入人群中糖尿病發(fā)病率較高，空腹血糖不能完全反映患者平均血糖水平有關(guān)。關(guān)于Hcy與CMBs相關(guān)性目前存在爭(zhēng)議[24]。本研究中Hcy是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能通過(guò)促進(jìn)血小板聚集、刺激動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞增生、誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞壞死或凋亡等引起小血管壁損傷[25]。目前血脂與CMBs相關(guān)性仍未明確。本研究中TG是CMBs的保護(hù)性因素。究其原因可能是:TG水平升高使內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子表達(dá)減少，介導(dǎo)血管內(nèi)皮間及與血小板間的相互作用減弱，內(nèi)皮損傷減少，CMBs風(fēng)險(xiǎn)降低[26]。綜上所述適當(dāng)控制血壓、血糖及HCY水平對(duì)減少CMBs發(fā)生具有重要意義。

4.2 LAA型腦梗死患者不同部位腦動(dòng)脈狹窄與CMBs相關(guān)性 本次研究發(fā)現(xiàn)CMBs與顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄均相關(guān)，并且單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而顱外動(dòng)脈(包括頸動(dòng)脈)狹窄與CMBs雖然存在相關(guān)性，但單純顱外動(dòng)脈狹窄并不是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可能原因是相較于顱外動(dòng)脈狹窄，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄發(fā)生率更高，故合并CMBs發(fā)生幾率更大。本研究探索了顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈狹窄與CMBs相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因是血管狹窄的累積效應(yīng)所致血流動(dòng)力學(xué)變化更顯著，故CMBs發(fā)生率高。 諸多研究表明，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄與CMBs具有相關(guān)性。黃志新等[27]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs數(shù)量與腦動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷(尤其是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化)存在顯著相關(guān)性，且血管狹窄程度與CMBs數(shù)量呈正相關(guān)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析提示，當(dāng)腦動(dòng)脈(包括顱內(nèi)外動(dòng)脈)狹窄>50%時(shí)，其與CMBs之間存在顯著相關(guān)性[28]。目前關(guān)于顱外動(dòng)脈(多以頸動(dòng)脈為參考)與CMBs相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。有研究顯示CMBs與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度(包括頸動(dòng)脈狹窄)相關(guān)[28,29]，而Romero等[27,30]認(rèn)為頸動(dòng)脈狹窄≥50%與CMBs無(wú)關(guān)，因此關(guān)于顱外動(dòng)脈狹窄與CMBs相關(guān)性，尚需要進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈狹窄不僅與CMBs相關(guān)，并且其嚴(yán)重程度與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。CMBs與腦動(dòng)脈狹窄存在相關(guān)性，可能與腦動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致的慢性低灌注或湍流造成遠(yuǎn)端小血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[31,32]。發(fā)生急性缺血性卒中后，梗死灶周圍會(huì)有新生血管形成及側(cè)支循環(huán)建立，但血管結(jié)構(gòu)與功能尚不完善,NO缺乏，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素1、基質(zhì)金屬蛋白酶、過(guò)氧亞硝酸鹽等表達(dá)增加導(dǎo)致血管通透性增加,最終導(dǎo)致BBB破壞和CMBs產(chǎn)生[31,33]。二者呈正相關(guān)的原因可能是當(dāng)輕、中度動(dòng)脈狹窄時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)改變不明顯，內(nèi)皮細(xì)胞受損不嚴(yán)重，CMBs較少；當(dāng)隨著動(dòng)脈狹窄程度加重，明顯影響微小動(dòng)脈血供，內(nèi)皮細(xì)胞受損嚴(yán)重，CMBs增多。

4.3 LAA型腦梗死腦動(dòng)脈狹窄與CMBs分布位置的相關(guān)性 目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于腦動(dòng)脈狹窄與CMBs位置分布研究均較少。Romero等[30]研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄與腦深部和混合部位CMBs發(fā)生密切相關(guān)。Zhao等[29]研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄程度與CMBs位置具有相關(guān)性，當(dāng)頸動(dòng)脈中度狹窄時(shí),CMBs通常位于基底節(jié)區(qū),當(dāng)頸動(dòng)脈重度狹窄時(shí)，CMBs則多為混合分布，當(dāng)其完全閉塞時(shí)，以皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)分布為主。本次研究探索了顱內(nèi)外動(dòng)脈與CMBs位置分布的相關(guān)性，結(jié)果顯示CMBs位置分布與腦動(dòng)脈狹窄部位、狹窄程度均無(wú)關(guān)。無(wú)論動(dòng)脈狹窄部位、狹窄程度如何，CMBs均為混合分布多見(jiàn)。原因可能是：(1)本次狹窄血管分部時(shí)僅以狹窄程度最高者為劃分依據(jù)，忽略了多支血管狹窄的累積效應(yīng);(2)當(dāng)腦動(dòng)脈狹窄時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，不僅可影響穿支動(dòng)脈起始處，也可影響遠(yuǎn)端小血管血供，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管內(nèi)皮損傷、CMBs發(fā)生[31]；(3)當(dāng)腦血管嚴(yán)重狹窄時(shí)，CMBs的分布部位可能與Willis環(huán)的開(kāi)放情況有關(guān)。曾有報(bào)道發(fā)現(xiàn)當(dāng)血管狹窄超過(guò)70%，Willis環(huán)的開(kāi)放概率增高，是最主要的側(cè)支循環(huán)[34]，其中以前交通動(dòng)脈開(kāi)放為主[35]。早期Willis環(huán)的開(kāi)放會(huì)使部分基底節(jié)區(qū)發(fā)生CMBs的概率降低；對(duì)于Willis環(huán)遠(yuǎn)端供血部位而言，因?yàn)槿毖獡p害一直存在，CMBs可見(jiàn)于腦葉分布[35]；而部分患者Willis環(huán)未開(kāi)放，存在軟腦膜側(cè)支吻合血管及其他顱內(nèi)外動(dòng)脈分支的吻合，上述原因均可致CMBs以混合分布為主。

綜上所述，顱內(nèi)及與顱外動(dòng)脈狹窄并存是LAA型腦梗死患者CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血管狹窄程度與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但關(guān)于腦動(dòng)脈與CMBs位置分布關(guān)系，仍需要進(jìn)一步研究。探討LAA型腦梗死CMBs與腦動(dòng)脈狹窄相關(guān)性，對(duì)急性期及二級(jí)預(yù)防治療中抗栓藥物選擇、出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后評(píng)估具有重要指導(dǎo)意義。