李榮姬綜述， 孫美珍審校

癲癇是常見的神經系統(tǒng)疾病之一，癲癇發(fā)作的不可預測性給癲癇患者及家屬帶來了難以負擔的精神壓力，嚴重影響了癲癇患者的生活質量。近些年來，許多學者發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作有一定的生物節(jié)律，不同部位癲癇、不同類型癲癇在不同狀態(tài)、不同時段的發(fā)作頻率不同。但關于癲癇發(fā)作規(guī)律的機制非常復雜，許多學者提出多種假說。本文對以往的研究進行回顧總結，從癲癇發(fā)作的晝夜分布及可能涉及的機制兩方面進行闡述，以便為癲癇發(fā)作的預測、診斷和治療提供新思路。

1 癲癇發(fā)作的晝夜分布

許多學者發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作與睡眠覺醒周期有關， 80%～98%的癲癇患者存在晝夜節(jié)律模式[1]。與清醒時相比，部分性癲癇發(fā)作在睡眠期間更為普遍[2]，且癲癇發(fā)作的發(fā)生率在不同的睡眠階段是不同的，48%～61%的癲癇發(fā)作發(fā)生在NREM睡眠的Ⅱ期，其次是Ⅰ期，而NREM Ⅲ期出現(xiàn)較少，REM期則癲癇發(fā)作更少甚至沒有[3]。這可能是因為不同醒睡時期的機制不同，神經元興奮性及癲癇發(fā)作閾值不同，且不同部位起源、不同類型的癲癇發(fā)作也有其相應的時間偏好。

1.1 不同部位癲癇的晝夜分布

1.1.1 額葉癲癇 關于額葉癲癇的發(fā)作，許多學者研究一致認為額葉癲癇發(fā)作多發(fā)生在夜間及睡眠時[4～7]。關于其在24 h內的發(fā)作高峰時間段分布，大部分學者發(fā)現(xiàn)無論成人或兒童，癲癇發(fā)作常在凌晨后發(fā)生，多在24:00-6:00[5,7～9]，而Durazzo等人[4]發(fā)現(xiàn)額葉癲癇的發(fā)作高峰在4:00-7:00，低谷在16:00-19:00，與前幾位的研究結果并不一致。此外，在Sriram Ramgopal等人[9]的研究中發(fā)現(xiàn)，并非所有兒童的額葉癲癇發(fā)作都分布在凌晨以后，不同年齡段中額葉癲癇發(fā)作的時相和高峰時段不同，其發(fā)現(xiàn)嬰兒(≤3歲)清醒時多，兒童(3～12歲)在21:00-24:00、24:00-3:00發(fā)作較多，青少年(≥12歲)睡眠時多，在6:00-12:00較多，這表明，不同年齡組對晝夜節(jié)律的變化有著不同的癲癇發(fā)作易感性。

1.1.2 顳葉癲癇 大多數(shù)學者針對成人的研究結果顯示顳葉癲癇發(fā)作大多分布在白天清醒時，且常出現(xiàn)在中午至午后的幾個小時內，分布在11:00-19:00[5,10～12]，內側顳葉癲癇和新皮質顳葉癲癇發(fā)作均分布在此時間段內，但新皮質顳葉癲癇的發(fā)作高峰稍晚于內側顳葉癲癇的[4,6]。此外，Gurkas等人[4,7]發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇發(fā)作還有一個次要高峰在06:00-10:00。對兒童顳葉癲癇來講，Loddenkemper[8]發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇發(fā)作主要發(fā)生在清醒時和夜間，發(fā)作時間段在21:00-9:00；Ramgopal[9]針對不同年齡段的患兒研究發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇發(fā)作在嬰兒中3:00-6:00出現(xiàn)癲癇發(fā)作高峰，兒童沒有發(fā)作高峰，但顳葉癲癇發(fā)作頻率明顯高于嬰兒和青少年，青少年在12:00-15:00發(fā)作較多，與成人相似。

1.1.3 頂葉癲癇 對于成人來講，Durazzo[4]發(fā)現(xiàn)頂葉癲癇發(fā)作在夜間發(fā)作較頻繁，高峰在4:00-7:00；Hofstra[5]則發(fā)現(xiàn)頂葉癲癇發(fā)作在17:00-23:00達到峰值。兒童的頂葉癲癇發(fā)作多發(fā)生在睡眠中，Loddenkemper[8]的結果示兒童發(fā)作時間集中在6:00-9:00；Ramgopal等人[9]發(fā)現(xiàn)兒童和青少年的發(fā)作高峰在3:00-6:00。

1.1.4 枕葉癲癇 許多學者的研究結果示枕葉癲癇發(fā)生在白天清醒時更多見[4,6～9]，而不同年齡段的患者發(fā)作高峰不一致。

Durazzo[4]發(fā)現(xiàn)成人枕葉癲癇與額葉和頂葉癲癇發(fā)作與呈180°的異相，在16:00-19:00達到高峰，與額葉、頂葉癲癇發(fā)作達到最低水平的時間相同，低谷在4:00-7:00，恰好是額葉、頂葉癲癇發(fā)作的高峰。關于兒童的研究發(fā)現(xiàn)枕葉癲癇發(fā)作有2個高峰，分別在白天9:00-12:00和15:00-18:00[7,8]。

1.1.5 多腦葉癲癇 Loddenkemper[7]發(fā)現(xiàn)兒童多腦葉癲癇發(fā)作在睡眠中更常見。Sriram Ramgopal等人[9]發(fā)現(xiàn)對于多腦葉性癲癇的發(fā)作，嬰兒在9:00-12:00、15:00-18:00，白天和清醒時較多，兒童在24:00-3:00和6:00-9:00發(fā)作較多，青少年在6:00-9:00發(fā)作較多，在患有多腦葉癲癇兒童和青少年中未發(fā)現(xiàn)睡眠/覺醒或白天/夜間發(fā)作模式。

1.2 不同類型癲癇發(fā)作的晝夜分布

1.2.1 強直性、強直-陣攣性發(fā)作 多數(shù)學者研究顯示，強直性、強直-陣攣性發(fā)作在睡眠中更常見，白天/夜間的分布沒有差異[7～9,13]，強直性癲癇發(fā)作有2個高峰：分別是6:00-9:00和21:00-24:00，強直-陣攣發(fā)作在6:00-9:00達到高峰[13]。

1.2.2 陣攣性發(fā)作 Zarowski[13]的研究提示陣攣性發(fā)作在清醒時更常見，陣攣發(fā)作有兩個高峰：6:00-9:00和12:00-15:00。而Esra Gurkas等人[7,9]的研究示陣攣性發(fā)作在睡眠時發(fā)作頻率更高。

1.2.3 自動癥、過度運動 多發(fā)生在夜間睡眠時[7～9]。

1.2.4 肌陣攣發(fā)作 Sriram Ramgopal[9]研究發(fā)現(xiàn)肌陣攣發(fā)作更容易發(fā)生在睡眠時，而Loddenkemper等人[7,8,13]的研究顯示肌陣攣發(fā)作發(fā)生在白天清醒時較多，發(fā)作高峰在6:00-12:00。

1.2.5 癲癇痙攣 所有關于癲癇痙攣的研究一致發(fā)現(xiàn)癲癇痙攣發(fā)生在清醒時[7～9,13,14]，Zarowski[13]發(fā)現(xiàn)癲癇痙攣有兩個高峰：6:00-9:00和15:00-18:00。

1.2.6 其他類型發(fā)作 失張力性、失神性、先兆性、認知障礙性(dyscognitive)、癡笑性(gelastic)、低運動性(或稱動作減少性hypomotor)發(fā)作多發(fā)生在清醒時，失神發(fā)作主要發(fā)生在9:00-12:00和21:00-24:00[7,8,13]，失張力性發(fā)作主要發(fā)生在12:00-18:00。

2 癲癇發(fā)作呈晝夜節(jié)律的機制

晝夜節(jié)律是在內源性生物鐘的調控下在生理和行為上產生的以大約24 h為周期的節(jié)律性變化。目前關于癲癇發(fā)作晝夜節(jié)律機制的研究還不完全清楚。但大部分學者認為主要包括分子和內分泌等機制。

2.1 分子機制 哺乳動物的晝夜節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nuclei,SCN)的主晝夜節(jié)律起搏器協(xié)調，SCN通過視網(wǎng)膜-下丘腦束[15]直接從含有黑視素的固有光敏性視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞接收光信息(最顯著的時間信號之一)，將信息與其他非光時間信號整合，產生并施加節(jié)律，并同步腦的其他區(qū)域和周圍器官中的依賴性振蕩器，因此，生理和行為功能的晝夜節(jié)律得以表達。關于晝夜節(jié)律的分子機制主要有以下兩個假說。

2.1.1 CLOCK-BMAL1反饋環(huán)路 晝夜節(jié)律振蕩器的分子機制是由一組核心時鐘基因組成的細胞自主轉錄-翻譯反饋環(huán)，包括BMAL-1(brain muscle ARNT-like 1)、時鐘晝夜節(jié)律調節(jié)器(clock circadian regulator，CLOCK)、PERIOD (PER1、PER2、PER3)和CRYPTOCHROME (CRY1和CRY2)。其中BMAL-1和CLOCK是正性調控基因，PER和CRY是負性調控基因。BMAL-1和CLOCK在晝夜節(jié)律早期異源二聚化，在細胞質中形成一個大型復合體，并在被蛋白激酶(如CK1ε/δ)磷酸化后轉移到細胞核，激活PER和CRY基因的轉錄。在晝夜節(jié)律的早期，含有PER和CRY的復合物抑制BMAL1-CLOCK介導的轉錄。在晝夜節(jié)律的晚期，PER-CRY復合物降解，循環(huán)再次開始，一個循環(huán)大約24 h[16]。CLOCK、BMAL1和PER1根據(jù)環(huán)境的變化而被乙?；?，從而調節(jié)核心時鐘蛋白的活性。此外，還有一個反饋環(huán)路與核激素受體如ROR(RORa、RORb和RORc)和REV-ERBα/β一起工作，以調節(jié)時鐘控制基因(clock-controlled genes，CCGs)和時鐘調節(jié)基因的表達。一些晝夜節(jié)律調節(jié)劑，如DEC1/2(也稱為BHLHE40/41)、DBP和E4BP4(也稱為NFIL3)對晝夜節(jié)律的調節(jié)起到“修飾”作用。BMAL1-CLOCK復合物激活核受體和ROR的表達，最終分別競爭抑制或激活BMAL-1轉錄[17]。這種多步驟的調節(jié)，導致 24 h周期的中斷、縮短或延長。

BMAL-1、CLOCK、PER和CRY等基因與晝夜變化息息相關，其缺失或表達減少影響神經元的警覺狀態(tài)以及興奮性和抑制性平衡，改變癲癇發(fā)作閾值，從而影響癲癇活動及癲癇發(fā)作的節(jié)律模式[18]。

2.1.2 mTOR信號通路 近些年來，越來越多的研究結果表明，核心時鐘基因和mTOR信號通路之間存在密切的相互作用。mTOR途徑的關鍵分子(如關鍵翻譯因子4EBP1或S6K1)可以通過調節(jié)蛋白質合成來改變晝夜節(jié)律主時鐘基因CLOCK的周期和幅度。mTORC1激酶S6K1通過磷酸化激活BMAL1，磷酸化的BMAL1分子與翻譯因子聚集以促進蛋白質合成，而蛋白質合成、顯示又依賴于BMAL1的晝夜節(jié)律變化[19]。有研究顯示，一種高活性的mTOR通路容易改變BMAL1-CLOCK復合物及其下游轉錄因子的功能，從而促進癲癇的發(fā)生[20]。mTOR信號通路在調節(jié)基因轉錄和蛋白質翻譯中起著重要作用，并已深入?yún)⑴c多種生理和病理條件。該通路也被認為是獲得性癲癇和少數(shù)突變性疾病所致癲癇的主要信號通路[17]。除上述兩種分子信號通路外，SCN還可以通過腹側和背側腦室旁下區(qū)和背內側核與內側視前區(qū)、腹外側視前核、室旁核和外側核相連，此外，還與其他腦區(qū)域連接，如松果體、丘腦和邊緣系統(tǒng)。這些連接以及皮質-丘腦連接與一些癲癇網(wǎng)絡密切相關，可能代表了特定癲癇晝夜分布和癲癇發(fā)作模式的部分病理生理學基礎[21]。

2.2 內分泌機制

2.2.1 皮質醇 SCN與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸相連，直接建立皮質醇的分泌節(jié)律。皮質醇濃度的晝夜變化可能會影響身體內許多重要的穩(wěn)態(tài)過程，包括神經元興奮性和抑制性之間的平衡。許多研究顯示癲癇發(fā)作與皮質醇節(jié)律呈明顯的相關性，但目前關于皮質醇引起癲癇發(fā)作晝夜分布差異的機制并不清楚，許多學者認為皮質醇可能通過GABA水平影響神經元的興奮性和癲癇發(fā)作閾值，可能對信號轉導和癲癇發(fā)作易感性產生重大影響[22]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素的產生是由色氨酸和5-羥色胺在許多受光/暗循環(huán)影響的酶的控制下合成的。褪黑素的抗癲癇作用可能是因為以下幾點：(1)褪黑素可增加腦內GABA濃度和親和力，因此可能增強GABAa/苯二氮卓受體結合[23];(2)褪黑素可通過其抗氧化活性清除自由基，降低神經元的興奮性。據(jù)報道，褪黑素的抗氧化活性包括清除活性氧，如羥基自由基和一氧化氮、抑制脂質過氧化、減少氧化產物，如丙二醛；增加抗氧化防御系統(tǒng)酶，如銅和鋅超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶，增加細胞內谷胱甘肽水平[23];(3)褪黑素可通過其MT3受體抑制鈣流入神經元并與鈣-鈣調蛋白復合物結合，從而抑制神經元一氧化氮合酶(nNOS)活性，并通過增加γ-氨基丁酸a(GABAa)-氯離子通道增加氯的細胞膜滲透性來減少NO生成，從而降低N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的興奮作用[23];(4)褪黑素可能作用于腦的鈉鉀泵。實驗模型表明，腦Nat/K(t)ATP酶活性降低可能導致癲癇發(fā)作，褪黑素可能通過增加Nat/K(t)-ATP酶活性來調節(jié)鈉泵功能[23];(5)褪黑素的生理效應也可能涉及紋狀體多巴胺能神經元，通過減少多巴胺D1和D2受體的活性，反過來抑制谷氨酸釋放[23]，降低神經元興奮性;(6)Banach等人[24]證明，褪黑素代謝的副產物所形成的犬尿酸是一種強有力的內源性抗驚厥藥。

2.2.3 5-羥色胺 5-羥色胺是褪黑素的前體，與睡眠-覺醒模式的調節(jié)有關。5-羥色胺通常通過G-蛋白偶聯(lián)受體進行轉導，以調節(jié)神經元興奮性[25]。有證據(jù)表明5-羥色胺的減弱可能誘發(fā)或增加癲癇發(fā)作，而5-羥色胺功能的增強則可能具有抗驚厥作用。正常的5-羥色胺水平可能對癲癇活動有抑制作用。在實驗動物模型中，腦5-HT的減少導致神經元興奮性增加、癲癇閾值降低。5-HT可以通過其7個亞家族14個受體亞型直接或間接地去極化或超極化神經元， 5-HT1受體依賴性抗癲癇機制可能是GABA能神經元釋放GABA增加所致[26]。

2.2.4 腺苷 有學者證明，癲癇發(fā)作引起腺苷釋放，釋放的腺苷又能介導癲癇發(fā)作的終止[27]。腺苷可能在γ-氨基丁酸(GABA)調節(jié)神經元興奮性中發(fā)揮作用[28]。腦內內源性細胞外腺苷水平在很大程度上依賴于腺苷循環(huán)，即三磷酸腺苷(ATP)快速分解為腺苷，腺苷循環(huán)通過腺苷激酶(adenosine kinase,ADK)進行磷酸化。長期清醒后，由于在清醒期間大量消耗ATP，大腦中的腺苷水平升高，大腦能量水平降低，以恢復睡眠狀態(tài)[29]。在從清醒到睡眠的過渡期，腺苷的下降可能解釋了為何在睡眠期間更頻繁出現(xiàn)癲癇的發(fā)作。

2.2.5 組胺 組胺在調節(jié)睡眠-覺醒、神經元興奮性方面具有重要作用。組胺通過4種G蛋白偶聯(lián)受體(H1-H4)發(fā)揮作用，其中組胺H3受體可以調節(jié)腦不同部位的乙酰膽堿、谷氨酸、GABA、NE-血清素、多巴胺等神經遞質的釋放[30]。組胺的這些受體似乎通過調節(jié)組胺釋放導致癲癇發(fā)作不同癥狀的發(fā)生。

2.2.6 其他 如催乳素、生長激素、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-性腺軸、核心體溫、心率等機制也與癲癇發(fā)作的晝夜分布相關，然而關于這些因素引起癲癇節(jié)律的原因都尚未可知。此外，研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的通透性也受SCN的調控，激素、細胞因子和外源性物質從血液進入大腦的過程取決于1 d中的時間[31]。其他內源性分子在腦脊液(CSF)中也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，但這些周期中的大多數(shù)機制尚不清楚[32]?？傊?，關于癲癇的發(fā)作規(guī)律，不同學者的研究結果具有差異；而癲癇發(fā)作所涉及的相關機制，目前仍在探索階段。因此，了解癲癇的發(fā)作規(guī)律及機制，可有助于癲癇的診斷、定位，預測癲癇發(fā)作，減輕癲癇患者及家屬的精神、經濟負擔，并可給予精準的治療，緩解患者的痛苦。研究癲癇的發(fā)作節(jié)律有助于發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作機制，對癲癇的預防及治療具有重要指導意義。