付 琳， 王 敏，李 瑾

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)為臨床上常見的心血管系統(tǒng)疾病，病人因冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞而導(dǎo)致心臟供血不足，從而引起心肌缺氧、缺血或壞死[1]，造成心臟功能障礙或(和)器質(zhì)性病變。近年來，隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，生活方式發(fā)生了深刻的變化。特別是隨著人口老齡化和城市化進(jìn)程的加快，心血管危險(xiǎn)因素增加的流行趨勢(shì)是顯而易見的，這導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病的罹患人數(shù)不斷增加[2-3]。且流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前全球每年有730萬人死于缺血性心臟病，在所有疾病中排名第一，占所有疾病的12.8%[4]。特別是在我國，冠心病病人的年增長率為20%，死亡人數(shù)約占所有心臟病的10%～20%[5]，對(duì)病人的生命健康以及生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重威脅。

研究表明，冠心病是一種多因素疾病，涉及環(huán)境因素和遺傳因素，該病的主要危險(xiǎn)因素是年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病及血脂異常等，而越來越多的證據(jù)表明，血脂異?？赡苁枪谛牟“l(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，并且在動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生和發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[6]。載脂蛋白B(ApoB)是低密度脂蛋白的主要載脂蛋白，在脂質(zhì)代謝與運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用；載脂蛋白A1(ApoA1)主要在肝臟以及腸道中合成，主要存在于高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)中，主要作用是調(diào)節(jié)膽固醇從外周到肝臟的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程，因此，ApoB/ApoA1比值反映的是動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化顆粒之間的平衡[7]。胱抑素C(cystatin C，CysC)可通過調(diào)節(jié)動(dòng)脈血管壁蛋白溶解與抗蛋白溶解，從而參與血管壁基質(zhì)重構(gòu)，此外，還可參與炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[8]。血清膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑，可通過保護(hù)血管內(nèi)皮，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[9]。因此，本研究旨在觀察冠心病病人ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平變化。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年3月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科進(jìn)行診治的冠心病病人208例為觀察組，其中男118例，女90例，年齡33～86(59.86±10.94)歲。另選同期因心絞痛入住我院心內(nèi)科，且經(jīng)過冠狀動(dòng)脈血管造影確診為非冠心病的病人123例為對(duì)照組，其中男63例，女60例，年齡32～80(60.34±11.31)歲。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合臨床冠心病診斷與治療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈血管造影確診為冠心病[10]；②有典型的心肌梗死或心絞痛癥狀，且無其他相關(guān)心臟疾病的證據(jù)；③休息時(shí)心電圖有明顯的心肌缺血等典型癥狀，或經(jīng)心電圖平板運(yùn)動(dòng)檢測(cè)結(jié)果為陽性，無其他原因可查；④入組前未采取相應(yīng)的治療措施干預(yù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重的肝腎功能不全及心力衰竭病人；②嚴(yán)重并且未經(jīng)治療的惡性心律失常；③合并惡性腫瘤或嚴(yán)重結(jié)締組織疾??；④合并肝炎、結(jié)核、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征等傳染性疾??；⑤研究期間發(fā)生重大的外傷史或(和)手術(shù)史；⑥臨床資料不全者。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料收集 收集所有研究對(duì)象的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史等一般資料。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本采集 所有受試者均于入院次日清晨采集空腹靜脈血，由我院中心實(shí)驗(yàn)室BeckmanLX20全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，包括ApoB、ApoA1、CysC、血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、HDL、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、血糖等指標(biāo)。

1.5 Gensini評(píng)分 所有受試者均于入院后行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，且該檢查由專業(yè)醫(yī)師操作完成，常規(guī)入路途徑為經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈。且由2名有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)師共同判斷冠狀動(dòng)脈狹窄程度，根據(jù)冠狀動(dòng)脈管腔狹窄程度，采用Gensini積分法進(jìn)行評(píng)分，各冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度≤25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99% 計(jì)16分，100%計(jì)32分。各病變部位左主干狹窄×5.0；左前降支遠(yuǎn)端狹窄×1.0，中段狹窄× 1.5，近端×2.5；第一對(duì)角支狹窄×1.0，第二對(duì)角支狹窄×0.5；左回旋支遠(yuǎn)端和后降支狹窄均×1.0，左回旋支后側(cè)支狹窄×0.5，左回旋近段狹窄×2.5；右冠狀動(dòng)脈后降支及近中遠(yuǎn)支狹窄均×1.0。Gensini積分=基本評(píng)分×評(píng)分系數(shù)。根據(jù)Gensini積分法測(cè)定結(jié)果將觀察組病人分為輕度狹窄組(Gensini評(píng)分<20分，79例)、中度狹窄組(Gensini評(píng)分20～50分，70例)、重度狹窄組(Gensini評(píng)分>50分，59例)。

2 結(jié) 果

2.1 4組一般資料比較 4組年齡、性別、血糖、TC、TG、HDL及LDL比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組飲酒史占比高于對(duì)照組，中度狹窄組、重度狹窄組ApoA1明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度狹窄組ApoA1、吸煙史占比高于對(duì)照組，重度狹窄組高血壓病史占比、糖尿病史占比、ApoB明顯高于對(duì)照組，中度狹窄組ApoB明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組一般資料比較

2.2 4組血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平比較 輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組ApoB/ApoA1比值、CysC水平均高于對(duì)照組，且隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加，病人ApoB/ApoA1比值、CysC水平逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組TBIL、DBIL、IBIL水平低于對(duì)照組，且隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度增加，病人TBIL、DBIL、IBIL水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平比較(±s)

2.3 相關(guān)性分析 分析觀察組Gensini評(píng)分與血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平的相關(guān)性，Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ApoB/ApoA1比值、CysC水平與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)；TBIL、DBIL、IBIL水平與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見表3。

表3 Gensini評(píng)分與ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平的相關(guān)性

2.4 冠心病影響因素的Logistic回歸分析 以病人是否患冠心病為因變量(是=1，否=0)，分別以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、血糖、TC、TG、HDL、LDL、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL為自變量，建立二元Logistic回歸模型，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ApoB/ApoA1比值、CysC及有飲酒史、糖尿病史均為冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，DBIL、IBIL均為冠心病的保護(hù)因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 冠心病影響因素的Logistic回歸分析

2.5 ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL預(yù)測(cè)冠心病的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL診斷冠心病的曲線下面積(AUC)分別為0.604，0.684，0.700，0.734，0.732，0.721。詳見表5、圖1。

表5 各指標(biāo)診斷冠心病的ROC曲線

圖1 ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1、CysC、DBIL、IBIL預(yù)測(cè)冠心病的ROC曲線

3 討 論

冠心病源于各種危險(xiǎn)因素引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致血管狹窄或阻塞，進(jìn)一步誘發(fā)心肌缺氧甚至梗死[11]。動(dòng)脈粥樣硬化是一種病理過程，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)多因素過程，其中，脂質(zhì)代謝異常是一個(gè)關(guān)鍵因素[12]。

載脂蛋白是脂蛋白顆粒的重要組成部分，并且有越來越多的證據(jù)表明，各種載脂蛋白可以用于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)[13]。載脂蛋白參與調(diào)節(jié)脂蛋白顆粒的合成和代謝的過程已逐漸確定。ApoB在肝臟中合成，并且主要存在于LDL中。每一個(gè)脂蛋白顆粒中含有一個(gè)ApoB分子，則ApoB的總值表示潛在的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的總數(shù)，正是這些顆粒中的ApoB使脂蛋白包埋在動(dòng)脈壁中，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。因此，過量的ApoB顆粒是致動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘因。ApoA1是與HDL相關(guān)的主要載脂蛋白，可引發(fā)“膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)”，被認(rèn)為是HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制[14]。在此過程中，多余的膽固醇和其他脂質(zhì)被分解代謝。主要的靶點(diǎn)是血管壁中載有脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞，脂肪條紋是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)兆，最終可能發(fā)展為心肌梗死[15]。ApoA1還充當(dāng)卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的輔助因子，可以從周圍細(xì)胞中“吸收”多余的膽固醇，然后將其以HDL顆粒的形式轉(zhuǎn)移回肝臟。大量證據(jù)支持HDL介導(dǎo)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)人類心血管健康至關(guān)重要，此外，ApoA1還表現(xiàn)出抗炎和抗氧化作用[16]。因此，ApoB/ApoA1比值是血漿中動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化平衡的標(biāo)志物。在幾項(xiàng)大規(guī)模研究中，ApoB/ApoA1比值與心肌梗死和其他心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，ApoB/ApoA1比值已被證明是一個(gè)比脂質(zhì)、脂蛋白和脂比更好的標(biāo)志物，越來越多的證據(jù)表明，除了眾所周知的LDL和血漿TC/HDL比值可為心血管疾病的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子外，ApoB/ApoA1比值可能也是急性冠脈綜合征的預(yù)測(cè)因子[17-18]。

CysC是一種非糖基化蛋白，分子量相對(duì)較低，約為13.3 kDa。CysC在人體的體液和組織細(xì)胞中無處不在，其生成速度非常穩(wěn)定，不受年齡、性別和膽紅素等因素的影響[19]。CysC的唯一代謝途徑是腎臟，并在近端小管中完全重吸收并完全分解代謝。因此，CysC被認(rèn)為是評(píng)估腎功能損害的敏感指標(biāo)[20]。最近的研究表明，CysC參與了心血管系統(tǒng)的許多病理生理過程[21]。流行病學(xué)研究表明，在預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率方面，CysC優(yōu)于肌酐或腎小球?yàn)V過率，尤其是在老年病人和未知慢性腎臟病的普通人群中[22]。

在生理?xiàng)l件下，CysC可通過抑制組織蛋白酶的活性來防止細(xì)胞被內(nèi)源性和外源性蛋白酶分解。當(dāng)血管壁受損時(shí)，增加的炎性介質(zhì)可在血管壁中引起CysC和蛋白水解酶之間的平衡紊亂，從而破壞動(dòng)脈血管完整性，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[23]。同時(shí)，動(dòng)脈完整性的破壞會(huì)引起血壓升高[24]，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變[25]。CysC及其降解產(chǎn)物通過干擾參與炎癥過程的粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能來誘導(dǎo)和加重動(dòng)脈粥樣硬化[19]。Balta等[26]發(fā)現(xiàn)，CysC可以破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致一氧化氮減少，進(jìn)而導(dǎo)致血小板黏附和聚集，從而導(dǎo)致血栓形成和加重動(dòng)脈粥樣硬化。此外，王群等[27]發(fā)現(xiàn)在CysC的保護(hù)作用下，血管平滑肌細(xì)胞凋亡的減少可促進(jìn)由纖維帽形成引起的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，這表明CysC與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。因此，CysC可能通過影響炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管壁重塑和脂質(zhì)代謝而參與冠心病的發(fā)展。

膽紅素的抗動(dòng)脈粥樣硬化特性可能與多種機(jī)制有關(guān)，膽紅素是體內(nèi)的一種內(nèi)源性氧化劑，膽紅素對(duì)LDL氧化具有抑制作用，防止其向氧化型低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)轉(zhuǎn)變，而ox-LDL才是真正導(dǎo)致冠心病發(fā)生發(fā)展的始作俑者，因此，膽紅素通過抗LDL脂質(zhì)過氧化發(fā)揮防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。此外，膽紅素還可抑制炎癥細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈的聚集和黏附，以及阻止ox-LDL發(fā)揮其免疫原性引起的補(bǔ)體系統(tǒng)活化，從而能夠減輕因補(bǔ)體活化而引起的炎性損傷，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成[28]。

本研究結(jié)果顯示，ApoB/ApoA1比值、CysC水平與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，TBIL、DBIL、IBIL水平與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，以Gensini評(píng)分對(duì)冠心病病人進(jìn)行分組，隨著病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度增加，病人ApoB/ApoA1比值、CysC水平也逐漸升高，而TBIL、DBIL、IBIL水平逐漸降低，表明各指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)，在一定程度上可用于冠狀動(dòng)脈早期危險(xiǎn)分層。

本研究還顯示，有飲酒史、糖尿病史及ApoB/ApoA1比值和CysC均為冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DBIL、IBIL均為冠心病發(fā)生的保護(hù)因素。分析兩組間冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在單因素、多因素分析中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能與目前對(duì)脂質(zhì)代謝異常的健康宣教，病人注重健康的生活和飲食習(xí)慣，并可能與服用他汀類降脂藥物有關(guān)。吸煙史及高血壓病史間在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在多因素 Logistic 回歸分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與混雜因素有關(guān)，增加樣本量可減少該混雜因素，可能使兩者結(jié)果一致。通過繪制ROC曲線對(duì)比ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ApoB/ApoA1的ROC曲線下面積均高于ApoB和ApoA1，表明與ApoB、ApoA1等單一臨床指標(biāo)相比，ApoB/ApoA1比值對(duì)于冠心病的發(fā)生具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值；CysC及血清膽紅素的ROC曲線下面積也均高于ApoB和ApoA1，表明ApoB/ApoA1比值、CysC及血清膽紅素均具有較好的預(yù)測(cè)效能。提示ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素在冠心病的診斷中有重要作用，也提示臨床中對(duì)病人進(jìn)行ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素的檢測(cè)，可為判斷冠心病的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度提供依據(jù)，對(duì)病人疾病診斷、治療及預(yù)后有一定指導(dǎo)意義。

綜上所述，ApoB/ApoA1比值和CysC為冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DBIL、IBIL為冠心病發(fā)生的保護(hù)因素，可為判斷冠心病的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度提供依據(jù)，作為常見的生物標(biāo)志物可提高冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值，可指導(dǎo)臨床醫(yī)師提高對(duì)冠心病病人的早期診斷，及時(shí)進(jìn)行個(gè)體化治療，降低不良預(yù)后發(fā)生率。