劉 強(qiáng)，張同利，王志偉，宋樹偉，田曉嵐

冠心病的發(fā)病率逐年增加。一項(xiàng)美國的研究數(shù)據(jù)表明，在美國超過20歲的成年人當(dāng)中，冠心病的發(fā)病率為6.2%[1]。而在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的發(fā)展中國家，冠心病的發(fā)病率要高于這個(gè)數(shù)值[2]。冠心病是由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠脈管腔狹窄引起的缺血缺氧性心臟病。高脂血癥是冠心病發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，有效預(yù)防和控制血脂異?？梢悦黠@降低心血管病的發(fā)生率。他汀類藥物因其具有降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用成為冠心病的治療基石[3]。但是，他汀類藥物在治療過程中也出現(xiàn)了病人不耐受的情況，比如肌病、肝毒性、橫紋肌溶解、高血糖等副作用[4]。脂必泰作為一種中成降脂藥具有較好的臨床療效，并且安全性較高[5-6]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)是CD4+T淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群，在炎癥及動脈粥樣硬化性疾病中發(fā)揮著重要的作用[7]。但是，脂必泰膠囊對于冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人Treg細(xì)胞是否具有調(diào)節(jié)作用并沒有相關(guān)研究報(bào)道。本研究探討脂必泰膠囊聯(lián)合小劑量阿托伐他汀對于不穩(wěn)定型心絞痛病人外周血Treg細(xì)胞比例的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年6月在丹東市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科和心血管內(nèi)科診療的不穩(wěn)定型心絞痛病人90例，隨機(jī)分為阿托伐他汀20 mg組、阿托伐他汀40 mg組和阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰組，每組30例。3組病人在性別、年齡、體重等一般臨床資料方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛診斷參照人民衛(wèi)生出版社第9版《內(nèi)科學(xué)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，所有病人經(jīng)冠狀動脈造影顯示至少1支冠狀動脈狹窄≥50%、年齡≥18歲、依從性好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死或急性心力衰竭；1個(gè)月內(nèi)曾口服過他汀類藥物或脂必泰等降脂類中成藥；惡性腫瘤；嚴(yán)重肝、腎功能不全者；急性、慢性感染或發(fā)熱；嚴(yán)重內(nèi)分泌疾??；近期使用類固醇激素；不愿參加試驗(yàn)。

1.4 治療方法 3組病人均給予冠心病基礎(chǔ)藥物治療，包括降壓藥、降糖藥等。阿托伐他汀20 mg組病人口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司，國藥準(zhǔn)字J20070060)每次20 mg，每日1次，睡前服用。阿托伐他汀40 mg組病人口服阿托伐他汀鈣片每次40 mg，每日1次，睡前服用。阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰組病人口服阿托伐他汀鈣片每次10 mg，每日1次，睡前服用；脂必泰膠囊(成都地奧九泓制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z51022196)每次240 mg，每日2次，飯后半小時(shí)服用。3組病人均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 收集病人的臨床資料，包括性別、年齡、合并癥和病程。觀察兩組病人治療前后外周血Treg細(xì)胞比例、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C]水平變化及治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 外周血Treg細(xì)胞比例檢測 病人在治療前及治療3個(gè)月后復(fù)診時(shí)進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)檢測。用EDTA抗凝試管取外周血2 mL，取抗凝全血100 μL加入流式試管中，分別加入Pacific Blue-CD3抗體(購自美國BD公司，克隆號：UCHT1)、FITC-CD4抗體(購自美國eBioscience公司，克隆號：OKT4)、PE-CyTM7-CD25抗體(購自美國BD公司，克隆號：M-A251)和APC-CD127(購自美國eBioscience公司，克隆號：eBioRDR5)，以相應(yīng)的同型抗體作為陰性對照，避光孵育30 min；加入2 mL紅細(xì)胞裂解液(購自美國BD公司，型號：349202)，避光反應(yīng)20 min，去上清液；加入2 mL磷酸鹽緩沖液(PBS)，離心洗滌5 min，去上清液；加入PBS溶液500 μL，使用Beckman Coulter GalliosTM流式細(xì)胞儀(購自美國貝克曼庫爾特公司)測量和分析樣本。將CD4+、CD25+、CD127-認(rèn)為是Treg細(xì)胞。

2 結(jié) 果

2.1 3組病人一般資料比較 3組病人一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組病人一般資料比較

2.2 3組病人血脂水平比較 治療前，3組病人TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組病人TC、TG、LDL-C水平較治療前明顯降低，HDL-C水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，與阿托伐他汀20 mg組比較，阿托伐他汀40 mg組和阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰組病人TC、TG和LDL-C水平降低更明顯，HDL-C水平升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與阿托伐他汀40 mg組比較，阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰組TG水平降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組病人血脂水平比較(±s)單位：mmol/L

2.3 3組外周血Treg細(xì)胞比例比較 3組病人治療前外周血Treg細(xì)胞比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，阿托伐他汀40 mg組和阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰組病人外周血Treg細(xì)胞比例明顯高于阿托伐他汀20 mg組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 3組外周血Treg細(xì)胞比例比較(±s)單位：%

2.4 3組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰組肌痛發(fā)生率低于阿托伐他汀40 mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰的調(diào)脂效果優(yōu)于阿托伐他汀20 mg，與阿托伐他汀40 mg的調(diào)脂效果相當(dāng)，且在降低TG方面要優(yōu)于單用阿托伐他汀，且不良反應(yīng)較少。阿托伐他汀10 mg聯(lián)合脂必泰能夠提高不穩(wěn)定型心絞痛病人外周血Treg細(xì)胞的比例，其提高Treg細(xì)胞比例的能力與阿托伐他汀40 mg相當(dāng)，且明顯優(yōu)于阿托伐他汀20 mg。

脂必泰膠囊源自醫(yī)圣張仲景的千年古方“澤瀉湯”，其主要成分有紅曲、山楂、白術(shù)和澤瀉，是通過現(xiàn)代提取工藝技術(shù)研制而成的調(diào)脂藥物[9]。阿托伐他汀等他汀類藥物主要通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成來達(dá)到降脂作用的[10]。研究顯示，脂必泰膠囊中含有開環(huán)和閉環(huán)的莫納可林K(monacolin K)，同時(shí)還有莫納可林 K的同系物和不飽和脂肪酸[11]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，脂必泰膠囊具有同他汀類藥物相同或更好的調(diào)脂效果[10，12-13]。本研究中脂必泰聯(lián)合小劑量阿托伐他汀在降低TC和LDL-C方面具有同阿托伐他汀40 mg相似的效果，并且在降低TG方面療效要優(yōu)于阿托伐他汀40 mg，這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[12]。但是脂必泰聯(lián)合小劑量阿托伐他汀的不良反應(yīng)卻明顯減少。這提示脂必泰膠囊聯(lián)合小劑量阿托伐他汀比阿托伐他汀40 mg在調(diào)脂方面更具有優(yōu)勢。

冠狀動脈粥樣硬化是一種炎癥性病變，涉及多種白細(xì)胞亞群和炎性細(xì)胞因子的作用，因此，控制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)在冠心病的防治方面具有極其重要的作用[14]。Treg細(xì)胞屬于CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，具有負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。Treg細(xì)胞通過分泌白細(xì)胞介素-10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等抗炎因子，或直接與細(xì)胞接觸發(fā)生抗炎與免疫抑制[15]。阿托伐他汀在冠心病防治方面具有改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)和上調(diào)Treg細(xì)胞比例水平從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀40 mg組Treg細(xì)胞的比例要高于阿托伐他汀20 mg組。這提示高劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的能力要優(yōu)于低劑量阿托伐他汀[16]。脂必泰膠囊聯(lián)合小劑量阿托伐他汀在改善血脂的同時(shí)，還能夠提高病人外周血Treg細(xì)胞的比例，其與阿托伐他汀40 mg組比較無明顯差異。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，脂必泰膠囊能夠降低冠心病病人體內(nèi)的炎性因子[10，17]，因此，可以推斷脂必泰膠囊可能通過提高Treg細(xì)胞比例起到抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，與阿托伐他汀聯(lián)合使用能夠?qū)reg細(xì)胞比例的調(diào)節(jié)起到協(xié)同和增強(qiáng)作用。進(jìn)一步的研究可探討脂必泰膠囊對Treg細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，脂必泰膠囊聯(lián)合小劑量阿托伐他汀與大劑量阿托伐他汀的調(diào)脂作用相似，并且可以明顯提高外周血Treg細(xì)胞的比例，減輕不穩(wěn)定型心絞痛病人的炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)較少。