陳 奇，劉 洋，姬勁銳，劉恒亮

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動(dòng)脈急性閉塞使血流急劇下降，心肌細(xì)胞處于持續(xù)性的缺氧缺血狀態(tài)而造成的壞死[1]。近年來AMI發(fā)病率呈上升趨勢，病人會(huì)有劇烈而長時(shí)間持續(xù)性的胸骨后疼痛感，使用硝酸酯類藥物后不能完全緩解，可由過勞、情緒激動(dòng)、暴飲暴食等原因誘發(fā)[2]。治療AMI最直接有效的方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，通過置入支架擴(kuò)張血管，恢復(fù)梗死相關(guān)動(dòng)脈的血流灌注，但術(shù)后易出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、出血等并發(fā)癥[3]，故術(shù)前、術(shù)后均需應(yīng)用抗血小板藥物以防治并發(fā)癥的發(fā)生。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用是AMI病人PCI術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可有效減少術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiacevents，MACE)，但既往研究指出，部分病人會(huì)出現(xiàn)阿司匹林或氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，使得治療效果不佳[4-5]。西洛他唑是一種新型多效的抗血小板藥物，也可降低血小板活性[6]。本研究觀察西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林對AMI病人PCI術(shù)后出血事件及凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2018年5月我院收治的118例AMI病人作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組59例，兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者，經(jīng)心電圖及血清生物標(biāo)志物檢查確診；可行冠狀動(dòng)脈造影者；符合PCI手術(shù)指證者；病人知情并自愿參與此項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重消化道潰瘍者；精神異常者；凝血功能障礙者；惡性腫瘤者；顱內(nèi)出血或有出血傾向者；肝腎功能不全者；臨床資料不全者；對本研究中藥物有過敏反應(yīng)者。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法 所有病人均行PCI術(shù)，術(shù)前服用阿司匹林(石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13023933)和氯吡格雷(Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn)，商品名：波立維，注冊證號X20010041)，術(shù)中使用肝素抗凝。術(shù)后，對照組使用氯吡格雷、阿司匹林進(jìn)行治療，氯吡格雷每次75 mg，每日1次，阿司匹林每次300 mg，每日1次；1個(gè)月后，氯吡格雷的服用劑量不變，阿司匹林劑量改為每次100 mg，每日1次。術(shù)后，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用西洛他唑(萬特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20066510)，每次100 mg，每日2次。兩組病人均服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)及血小板平均體積(meam platelet volume，MVP) 治療前及治療3個(gè)月后采集病人空腹靜脈血2 mL，置于含枸櫞酸鈉的抗凝試管中，使用血栓彈力圖檢測PAR，使用血常規(guī)分析儀檢測MVP。

1.3.2 炎性因子 治療前及治療3個(gè)月后使用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。

1.3.3 心肌酶指標(biāo) 治療前及治療3個(gè)月后采集病人空腹靜脈血3 mL，離心得到血清，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)和心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)水平。

1.3.4 主要不良心臟事件(MACE) 記錄隨訪1年期間病人出現(xiàn)的再梗死、心絞痛、心力衰竭、心律失常、再次血運(yùn)重建等。

1.3.5 出血事件 記錄隨訪1年期間病人出血事件的發(fā)生情況。出血按照分級標(biāo)準(zhǔn)[8]分為3個(gè)等級，臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降<30 g/L，為輕微出血；臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降30～50 g/L，為小出血；顱內(nèi)出血或臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降>50 g/L，為大出血。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PAR及MPV比較 治療后，兩組PAR較治療前下降(P<0.05)，且研究組PAR低于對照組(P<0.05)；而兩組治療前后MPV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后PAR及MPV比較(±s)

2.2 兩組治療前后炎性因子比較 治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前下降(P<0.05)，且研究組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子比較(±s)

2.3 兩組治療前后心肌酶水平比較 治療后，兩組CK-MB和cTnT水平較治療前均下降(P<0.05)，且研究組CK-MB和cTnT水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心肌酶水平比較(±s)

2.4 兩組MACE發(fā)生率比較 研究組MACE發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MACE發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組病人出血事件比較 所有病人均未出現(xiàn)大出血情況，研究組輕微出血3例，小出血1例，出血事件發(fā)生率為6.78%；對照組輕微出血5例，小出血2例，出血事件發(fā)生率為11.86%。研究組出血事件發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.90，P>0.05)。

3 討 論

PCI術(shù)中病人的血管內(nèi)皮會(huì)受到損傷，激活炎性因子而進(jìn)一步損傷血管內(nèi)膜，也可激活病人的凝血系統(tǒng)，活化血小板而促進(jìn)血小板聚集，進(jìn)而形成血栓[9]。阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板聚集的常用藥。阿司匹林可通過抑制環(huán)氧化酶-1(cyclooxygenase，COX-1)，降低血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成而降低血小板聚集，進(jìn)而起到抗血栓的作用[10]。氯吡格雷可選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與血小板受體結(jié)合，同時(shí)也可抑制由ADP介導(dǎo)的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)復(fù)合物的活化，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，也可抑制非ADP引起的血小板聚集，對血小板受體的作用是不可逆的，口服可迅速吸收[11]。但阿司匹林和氯吡格雷兩者合用會(huì)產(chǎn)生藥物抵抗情況，也會(huì)加重消化道出血，影響療效[12]。西洛他唑是一種新型的磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)抑制劑，可通過抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)PDEs的活性，進(jìn)而增加血小板及血管平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphatec，cAMP)水平，抗血小板聚集，且具有血管擴(kuò)張、調(diào)血脂、抑制血管內(nèi)膜增生等作用，防止血栓的形成與血管阻塞[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組PAR明顯低于對照組，與崔鐵軍[14]的研究結(jié)果一致。兩組病人治療前后MPV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明西洛他唑、氯吡格雷、阿司匹林不會(huì)影響病人MPV水平。這可能是因?yàn)槲髀逅?、氯吡格雷、阿司匹林均有抗血小板聚集的作用，三藥協(xié)同作用，通過不同的作用機(jī)制多方面降低血小板活性，同時(shí)西洛他唑可改善病人對氯吡格雷、阿司匹林的抵抗作用。此外，也有研究表明，西洛他唑可間接促進(jìn)氯吡格雷通過拮抗P2Y12受體途徑抑制血小板聚集的作用[15]，再次證實(shí)三藥聯(lián)合效果更佳。有研究顯示，西洛他唑可降低心肌梗死病人PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，可能與其強(qiáng)化抗血小板效應(yīng)以及穩(wěn)定內(nèi)皮功能有關(guān)[16]。IL-6可促進(jìn)C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間黏附分子-1的釋放，加重炎癥反應(yīng)，也能促進(jìn)纖維蛋白原合成而參與血栓形成；PCI術(shù)中造成血管內(nèi)皮損傷可促使TNF-α的釋放，TNF-α可破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)而引起血管狹窄、血管內(nèi)膜增生，也可促使凝血因子的釋放而引發(fā)血栓[17]。hs-CRP是一種急性非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[18]。有研究證實(shí)，TNF-α、hs-CRP可作為PCI術(shù)后療效的指標(biāo)，而IL-6與AMI的發(fā)病及發(fā)展有關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對照組，說明西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林可減輕病人的炎癥反應(yīng)，緩解心肌組織損傷，減少血栓形成，這可能是因?yàn)槲髀逅蚰茉黾蛹?xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制核因子活性而降低單核細(xì)胞趨化蛋白1，進(jìn)而降低細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕心肌損傷，同時(shí)西洛他唑可增加血管平滑肌cAMP水平，通過cAMP信號通路阻斷鈣離子的釋放，使血管平滑肌舒張而擴(kuò)張血管，繼而恢復(fù)血管內(nèi)皮功能[13]。

CK-MB可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)能量的轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉的收縮，cTnT則可調(diào)節(jié)肌肉組織的收縮與舒張，是反映心肌功能的標(biāo)志物[20]。CK-MB、cTnT均為心肌細(xì)胞特異性表達(dá)酶類，正常情況下，在血清中含量較低，但當(dāng)發(fā)生AMI后，病人心肌細(xì)胞受損，會(huì)大量釋放進(jìn)入血液，故可反映AMI病人心肌受損程度[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組CK-MB、cTnT水平明顯低于對照組，說明西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林可減輕病人的心肌損傷，此與董慶峰等[22]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，研究組病人MACE發(fā)生率低于對照組，說明西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林治療方案可減少血管血栓的形成，降低血管內(nèi)皮損傷，緩解血管狹窄。這可能是因?yàn)椴∪藭?huì)對阿司匹林產(chǎn)生生化性抵抗，即使給予推薦劑量治療仍有部分血小板活化，且易引起腸胃出血；病人也會(huì)存在氯吡格雷抵抗而致再次血栓形成；而西洛他唑可改善病人對阿司匹林和氯吡格雷產(chǎn)生的抵抗，同時(shí)可擴(kuò)張血管而防止血管阻塞，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及內(nèi)膜增生[22]。隨訪期間，兩組病人出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林治療方案未增加出血事件，安全性較好。

綜上所述，AMI病人PCI術(shù)后應(yīng)用西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林治療，可明顯改善病人凝血功能及心肌酶水平，減輕炎癥反應(yīng)和心肌損傷，降低主要不良心血管事件發(fā)生率，且不增加出血事件。