譚玉培，邢文龍，劉紅旭，連妍潔，張赫怡

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)指各種原因造成心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變，導(dǎo)致心室射血和(或)充盈功能障礙，從而引起以疲乏無力、呼吸困難和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)為主要表現(xiàn)的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。陳可冀等[2]在《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》中強(qiáng)調(diào)，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療可改善CHF病人臨床癥狀和生活質(zhì)量，維持心功能，降低再住院率。近年來西醫(yī)聯(lián)合中藥治療CHF的研究日益增多，且隨著中醫(yī)藥對CHF治療的不斷探索，中醫(yī)學(xué)者已積累了豐富的臨床經(jīng)驗，取得了一定的臨床療效。養(yǎng)心氏片由上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司研制生產(chǎn)，是具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的中成藥制劑(國藥準(zhǔn)字Z37021102)，收錄于《中華人民共和國藥典》(2015年版)，但關(guān)于其臨床治療的有效性和安全性系統(tǒng)評價較少[3]。本研究旨在系統(tǒng)評價養(yǎng)心氏片治療CHF的有效性和安全性，以期為中醫(yī)藥治療CHF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本Meta分析嚴(yán)格按照系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告的條目PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)建議進(jìn)行，文獻(xiàn)檢索和篩查方案為預(yù)先制定。本研究對公開發(fā)表的中英文研究進(jìn)行檢索。檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、China Biology Medicine Disc(CBM)、PubMed、EMbase、Web of Science及the Cochrane Library，檢索時間為建庫至2021年3月23日。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價的PICOS原則制定納入標(biāo)準(zhǔn)，研究對象(P，paticipation)：慢性心力衰竭病人；試驗組(I，intervention)：養(yǎng)心氏片+西醫(yī)基礎(chǔ)治療；對照組(C，control)：西醫(yī)基礎(chǔ)治療；結(jié)局指標(biāo)(O，outcome)：總有效率、心力衰竭指標(biāo)、心臟超聲指標(biāo)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評分、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)；研究類型(S，study)：隨機(jī)對照試驗。進(jìn)一步以“慢性心力衰竭”“心力衰竭”“慢性心衰”“心衰”“心功能不全”“養(yǎng)心氏片”“臨床研究”“隨機(jī)對照試驗”為中文檢索詞，以不同的組合方式進(jìn)行檢索；由于英文文獻(xiàn)數(shù)量較少，為了保證查全率，檢索詞為：“Yangxinshi”“heart failure”“chronic heart failure”“cardiac failure”“HF”“randomized controlled trial”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 口服養(yǎng)心氏片治療CHF的臨床隨機(jī)對照試驗。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為CHF的病人。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組干預(yù)措施為口服養(yǎng)心氏片，加用西醫(yī)基礎(chǔ)治療；對照組干預(yù)措施為常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件做出風(fēng)險偏倚評估表，對篩選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，包括Risk of Bias(ROB)表、改良Jadad量表。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 文中數(shù)據(jù)前后明顯不一致；臨床數(shù)據(jù)或重要資料缺失，聯(lián)系原作者未能提供全面信息，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 各文獻(xiàn)中的病人診斷及治療情況均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]。

1.5 資料提取 由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，按照預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表格獨立完成，并交叉核對，如果存在分歧，便與第3位研究者通過討論協(xié)商一致解決，提取的資料主要包括研究者信息(姓名、發(fā)表時間)、研究信息(樣本量、年齡、診斷、干預(yù)措施、療程、隨機(jī)方案、分配隱藏、盲法、脫落、失訪、結(jié)局指標(biāo))。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 根據(jù)“隨機(jī)對照臨床試驗的Meta分析規(guī)范報告”的要求，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。所納入文獻(xiàn)均以總有效率、B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、6 min步行試驗(6 minute walking test，6MWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心搏量(stroke volume，SV)作為本研究的分析數(shù)據(jù)，定性資料用相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)描述，定量資料用均方差(MD)及95%CI描述。

若異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P>0.10時，多項研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義；若P≤0.10，多項研究的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義。通過I2來分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2≤25%時，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng) 25%75%，則認(rèn)為有高度異質(zhì)性，不進(jìn)行效應(yīng)量合并，對其進(jìn)行描述性分析，并通過亞組分析和回歸分析，盡量找出異質(zhì)性來源[5]。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇時，繪制倒漏斗圖分析納入研究發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略獲得168篇文獻(xiàn)，經(jīng)瀏覽題目和摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)并進(jìn)行初篩后，獲得文獻(xiàn)29篇。通過閱讀全文，排除19篇文獻(xiàn)，最終納入10篇進(jìn)行分析。文獻(xiàn)的檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入10項研究，涉及病人899例，養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組(試驗組)453例，西醫(yī)基礎(chǔ)治療組(對照組)446例，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3.1 ROB表 隨機(jī)序列生成：4項研究[6，9-10，13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，評價為低偏倚風(fēng)險，1項研究[12]采用抽簽法，評價為不清楚，其余5項研究[7-8，11，14-15]僅提到“隨機(jī)”二字；隨機(jī)序列隱藏：10項RCTs均未報告隨機(jī)序列的隱藏，評價為偏倚風(fēng)險不清楚；受試者及研究人員盲法：10項RCTs均未報告受試者及研究人員盲法，評價為偏倚風(fēng)險不清楚；結(jié)局評價者盲法：10項RCTs均未報告結(jié)局評價者盲法，評價為偏倚風(fēng)險不清楚；不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)與入組數(shù)據(jù)一致，故偏倚風(fēng)險為低風(fēng)險；選擇性結(jié)局報告：所有研究報告結(jié)果的結(jié)局與報告方法學(xué)中提及的結(jié)局前后結(jié)局一致，評價為低偏倚風(fēng)險；其他偏倚：10項RCTs均未報告其他偏倚，評價為偏倚風(fēng)險不清楚。詳見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

2.3.2 改良Jadad量表 隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)(-2分)、不清楚(-1分)、不恰當(dāng)(-0分)；隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)(-2分)、不清楚(-1分)、不恰當(dāng)(-0分)；盲法：恰當(dāng)(-2分)、不清楚(-1分)、不恰當(dāng)(-0分)；退出與失訪：有(-1分)、無(-0分)。按照改良Jadad量表得分評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。詳見表2。

表2 改良Jadad量表評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 4項研究[10-12，15]報道了總有效率，各研究異質(zhì)性較小(P=0.42，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.41，95%CI(1.25，1.59)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 BNP 3項研究[10-11，13]報道了BNP，各研究異質(zhì)性較小(P=0.66，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：試驗組BNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-105.65，95%CI(-148.18，-63.12)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4.3 6MWT 4項研究[6，8，11-12]報道了6MWT，各研究異質(zhì)性較大(P=0.09，I2=54%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：試驗組6MWT優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=34.33，95%CI(18.72，49.93)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組6MWT比較的森林圖

2.4.4 LVEF 10項研究[6-15]報道了LVEF，各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，不建議合并，通過敏感性分析，異質(zhì)性未見明顯降低，為了進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源，將各項研究的樣本量、年齡、病程、治療療程、心力衰竭分級作為自變量進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性結(jié)果均未見明顯改變，故只進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。單項研究結(jié)果均顯示，試驗組提高LVEF更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見圖6。

圖6 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.5 SV 4項研究[7-9，11]報道了SV，各研究異質(zhì)性較大(P=0.09，I2=54%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗組增加SV容量更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.77，95%CI(3.10，10.43)，P=0.000 3]。詳見圖7。

圖7 兩組SV比較的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 2項研究[6，10]報道了不良反應(yīng)，其中1項研究[6]報道兩組病人無嚴(yán)重不良反應(yīng)；1項研究[10]報道兩組未發(fā)生不良反應(yīng)；其余研究均未報告不良反應(yīng)。

3 討 論

養(yǎng)心氏片源于山東中醫(yī)藥大學(xué)內(nèi)科學(xué)教授、首批全國名老中醫(yī)周次清的臨床經(jīng)驗，由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當(dāng)歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草13味藥物組成。方中人參、黃芪為君藥，補(bǔ)益心脾、氣血雙調(diào)；黨參、靈芝、葛根、當(dāng)歸共為臣藥，增強(qiáng)君藥健脾益氣、生津養(yǎng)血、化瘀通脈、丹參、山楂和延胡索為臣藥，養(yǎng)血活血、祛瘀化濁；淫羊藿、地黃、黃連共為佐藥，淫羊藿與地黃調(diào)補(bǔ)陰陽，與黃連合用可滋陰降火，且制方中諸藥溫燥傷陰之弊；甘草益氣通脈、緩急止痛，調(diào)和諸藥，為方中使藥，諸藥配伍可益氣溫陽、活血通絡(luò)，標(biāo)本兼治，對CHF氣虛為本、血瘀為標(biāo)有針對性療效[16]。現(xiàn)代藥理研究顯示，養(yǎng)心氏片能抑制CHF大鼠心肌細(xì)胞凋亡、延緩心室重構(gòu)[17]；保護(hù)心肌缺血損傷，使心肌細(xì)胞免受自由基損傷[18-19]；促進(jìn)心肌能量生成、儲備，加強(qiáng)心肌收縮能力[20]；可提高心肌梗死后心力衰竭小鼠的LVEF，改善心臟功能，減少室性心律失常，改善預(yù)后[21]。

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，與西醫(yī)基礎(chǔ)治療相比，養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可提高臨床總有效率，降低BNP水平，改善6MWT距離，提高SV，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，口服中藥未增加不良反應(yīng)，療效及安全性較好。但本研究仍存在一定的局限性：所納入研究絕大部分為非目標(biāo)導(dǎo)向的樣本量、相對較低質(zhì)量的研究，僅有4篇研究表明隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表，其他研究未指出具體隨機(jī)方法或采用不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，均未闡明是否實施分配隱藏及盲法；由于檢索范圍僅限于公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，未將灰色文獻(xiàn)及其他語言的文獻(xiàn)納入研究，可能存在偏倚；研究周期可能對結(jié)局產(chǎn)生影響，本研究未統(tǒng)一養(yǎng)心氏片治療的觀察時間、用藥頻次和藥量，可能會對研究結(jié)論產(chǎn)生影響；盡管6MWT等相關(guān)數(shù)據(jù)可直觀反映結(jié)果，但是所納入的文獻(xiàn)中并未對病人心力衰竭分級等進(jìn)行分層，評分方面可能帶有一定的主觀性，因而會導(dǎo)致本研究的相關(guān)數(shù)據(jù)不完全具有精確客觀性。

綜上所述，養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療CHF療效明顯，不良反應(yīng)較少，安全性良好。通過Meta分析聯(lián)合了養(yǎng)心氏片治療CHF的RCTs，在一定程度上克服了單個試驗樣本量小的缺點，提高了統(tǒng)計檢驗的效能，為養(yǎng)心氏片在CHF的臨床應(yīng)用提供了較好的依據(jù)。但現(xiàn)有的研究還不夠完善，期待將來有更多高質(zhì)量多中心、隨機(jī)、雙盲對照的臨床試驗，并嚴(yán)格按照研究方案實施，對隨機(jī)方案的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、隨訪等進(jìn)行詳細(xì)的報告，以期更好地服務(wù)臨床。