喬菲

中國食品藥品檢定研究院

過立農(nóng)

中國食品藥品檢定研究院

劉杰

中國食品藥品檢定研究院

鄭健*

中國食品藥品檢定研究院

馬雙成*

中國食品藥品檢定研究院

我國是個多民族國家，各民族在與疾病抗?fàn)?、維系民族生存繁衍的過程中，以各自的生活環(huán)境、自然資源、民族文化、宗教信仰等為根基，創(chuàng)立了具有本民族特色的醫(yī)藥體系。民族醫(yī)藥是中華民族文化的瑰寶，尤其在一些疑難雜癥、大病、慢性病的治療方面有其獨到的優(yōu)勢，甚至部分被列入我國非物質(zhì)文化遺產(chǎn)。我國少數(shù)民族聚居地域遼闊，占全國總面積的 60%。我國民族藥材多達8000 余種，占我國藥材資源總數(shù)的 70% 以上，分屬于40 多個不同民族的文化體系，具有生物多樣性與文化多樣性[1]。據(jù)文獻報道[1]，目前全國約有民族藥生產(chǎn)企業(yè) 120 家，其中藏、蒙、維、苗等民族藥產(chǎn)業(yè)已形成一定規(guī)模，藏藥企業(yè) 60 余家、蒙藥企業(yè)18 家、苗藥企業(yè) 70 余家、維藥企業(yè) 12 家。擁有國家批文的民族藥制劑約484 個，有93 種被列入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》。

中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）在原國家食品藥品監(jiān)督管理局的支持下，于 2012年 6月在中檢院中藥民族藥檢定所設(shè)立民族藥室，從國家層面開展民族藥質(zhì)量檢驗與研究工作，探索適合民族藥質(zhì)量控制發(fā)展的新模式、提升民族藥質(zhì)量檢驗工作水平，體現(xiàn)了國家藥品監(jiān)督管理部門對民族藥質(zhì)量研究工作的高度重視，對民族藥檢驗工作的發(fā)展具有里程碑的意義。

中檢院中藥民族藥檢定所民族藥室歷時2年，調(diào)研民族藥標(biāo)準(zhǔn)中藥材、飲片、成方制劑等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，對企業(yè)、醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況進行匯總分析，在2015～2019年開展并已完成了兩期25 個品種的特色民族藥示范性研究，同時完成了部分品種的民族藥對照藥材的首批制備研究。民族藥對照藥材作為實物標(biāo)準(zhǔn)對保障民族藥標(biāo)準(zhǔn)的實施、提升民族藥檢驗的規(guī)范化和重現(xiàn)性起到了具有不可替代的重要作用。

1 民族藥標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

民族藥標(biāo)準(zhǔn)包括《中國藥典》《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》和地方民族藥標(biāo)準(zhǔn)?！吨袊幍洹窂?977年版開始收載少數(shù)民族藥材和少數(shù)民族成藥，這是《中國藥典》第一次出現(xiàn)民族藥的概念?！吨袊幍洹?977年版收載了11 個民族的32 種藥物；《中國藥典》2020年版收載民族藥藥材15 種；《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》蒙藥分冊收載了57 種蒙藥材、45 種制劑；《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》藏藥第一冊收載了136 種藏藥材、200 種制劑；《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》維吾爾藥分冊收載了115 種維藥材、87 種制劑。2002年 12月，由原國家藥品監(jiān)督管理局經(jīng)專家評審將 435 個民族藥地方標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為國家標(biāo)準(zhǔn)。民族藥的國家標(biāo)準(zhǔn)1200 余個，其中藥材300 多個、制劑近 900 個。云南、四川、廣西、西藏、青海、新疆、貴州等?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）藥品檢驗機構(gòu)也出版了系列地方民族藥標(biāo)準(zhǔn)，如六省藏藥標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)蒙古的蒙藥標(biāo)準(zhǔn)、新疆的維藥標(biāo)準(zhǔn)、云南的傣藥標(biāo)準(zhǔn)和彝藥標(biāo)準(zhǔn)、廣西的壯藥標(biāo)準(zhǔn)等。地方民族藥標(biāo)準(zhǔn)共計出版約 19 冊，涉及藏藥、蒙藥、維藥、壯藥、彝藥、傣藥。民族藥標(biāo)準(zhǔn)匯總?cè)绫? 所示[2-7]。

表1 民族藥標(biāo)準(zhǔn)匯總

我國少數(shù)民族的主要聚居區(qū)包括西藏、青海、甘肅、四川、內(nèi)蒙古、新疆、云南、貴州和廣西9 個省（自治區(qū)）。生產(chǎn)和使用藏藥的省（自治區(qū)）包括西藏、青海、甘肅、四川和云南等；蒙藥主要集中在內(nèi)蒙古；苗藥主要在貴州；彝藥和傣藥均分布在云南；壯藥主要在廣西。國家標(biāo)準(zhǔn)的民族藥品種有限，地方標(biāo)準(zhǔn)仍然發(fā)揮著不可忽視的作用。

2 民族藥標(biāo)準(zhǔn)及其實施中存在的問題

民族藥標(biāo)準(zhǔn)及其檢測技術(shù)是控制民族藥生產(chǎn)質(zhì)量、保證臨床安全有效、提升民族藥市場監(jiān)管能力的重要手段，也是體現(xiàn)民族藥技術(shù)含量的關(guān)鍵指標(biāo)。但是，現(xiàn)階段民族藥標(biāo)準(zhǔn)存在許多問題，比如標(biāo)準(zhǔn)缺失、許多民族藥缺乏法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、鑒別或檢測的專屬性不強以及基原混亂等問題。其中，民族藥材基原混亂問題比較突出，存在“同名異物”“同物異名”“一藥多原”等現(xiàn)象。由于地區(qū)用藥習(xí)慣不同或翻譯原因，對同一藥材的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定經(jīng)常不同，容易引起誤用。此外，民族藥制劑品種中部分藥材存在倒掛現(xiàn)象，標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定藥材基原，對制劑的療效和用藥安全造成隱患。礦物類和有毒植物類民族藥的安全性和質(zhì)量控制研究薄弱，在質(zhì)量安全性方面僅停留在檢測方法上，相關(guān)的藥理毒理學(xué)還有待深入研究[8-12]。

3 民族藥對照藥材首批研制的程序及關(guān)鍵技術(shù)要點

針對民族藥標(biāo)準(zhǔn)缺乏法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的問題，中檢院中藥民族藥檢定所民族藥室從2013年開始民族藥對照藥材的研制和發(fā)放，并制定了《中檢院民族藥對照藥材首批研制指導(dǎo)原則（試行）》。

3.1 民族藥對照藥材的發(fā)展現(xiàn)狀

對照藥材是指基原明確、藥用部位準(zhǔn)確的優(yōu)質(zhì)中藥材經(jīng)適當(dāng)處理后，用于中藥材（含飲片）、提取物及中成藥等鑒別用的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。對照藥材應(yīng)是具有代表性的合格藥材。不僅要滿足標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格，而且必須要有代表性。民族藥對照藥材的主要用途是用于民族藥材、民族藥飲片及民族藥成方制劑的薄層色譜鑒別。民族藥對照藥材作為國家法定的藥品檢驗對照物質(zhì)，對國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的實施和民族藥檢驗的規(guī)范化、重現(xiàn)性具有不可替代的重要作用。2013年中檢院中藥民族藥檢定所民族藥室開始研制民族藥對照藥材，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號以66 開頭，主要針對《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》的藏藥、蒙藥、維吾爾藥分冊、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和地方藥品標(biāo)準(zhǔn)的民族藥品種，至今已研制發(fā)放60 余種首批民族藥對照藥材品種，包含彝藥、傣藥、藏藥、蒙藥、壯藥等民族藥對照藥材。

3.2 民族藥對照藥材的研制程序

民族藥對照藥材首批研制的程序可以分為以下10 個步驟（圖1）。

圖1 民族藥對照藥材首批研制的程序圖

3.2.1 品種的確定

需要制備的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種是根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂提出的使用要求（品種、用途）來確定的。具體到對照藥材來說，就是現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中薄層色譜鑒別項下使用對照藥材作為對照的品種。需要注意兩點：一是，未在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制備的品種或列入暫行標(biāo)準(zhǔn)的品種，一般不列入研制品種名單。二是，因標(biāo)準(zhǔn)修訂等原因需要備案申請的品種，標(biāo)定科室標(biāo)定后要待標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)后方可發(fā)放。

3.2.2 原料收集與初檢

首批研制的對照藥材需有溯源樣品作為對照物質(zhì)，其基原的準(zhǔn)確性至關(guān)重要，每批溯源樣品應(yīng)制備相對應(yīng)的蠟葉標(biāo)本作為定種鑒定依據(jù)。因此原料的收集應(yīng)包括溯源標(biāo)本、溯源樣品和原料，三者缺一不可。溯源樣品與蠟葉標(biāo)本須采自同一產(chǎn)地，最好同株或同一塊地。對照藥材原料的產(chǎn)地與溯源樣品的產(chǎn)地不能相同（至少不同縣），最好能到主產(chǎn)區(qū)進行采集。溯源樣品與原料應(yīng)按照采收季節(jié)采用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的藥用部位，應(yīng)保留藥材的性狀鑒定特征，不建議為飲片或粉末，應(yīng)去除雜質(zhì)、無霉變、無蟲蛀。基原明確，并經(jīng)過生藥學(xué)和理化檢驗符合標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)要求的藥材樣品才可以作為對照藥材的備選原料。

3.2.3 基原鑒定與生藥學(xué)鑒定

對照藥材的首批研制需要做蠟葉標(biāo)本的基原鑒定。基原鑒定是物種的鑒定，屬于植物分類學(xué)范疇，依據(jù)《中國植物志》來完成。溯源植物標(biāo)本應(yīng)為帶有花或果及主要鑒定特征部位的蠟葉標(biāo)本，每批需2～3 份，一般左上角應(yīng)附采集標(biāo)簽，右下角應(yīng)附鑒定標(biāo)簽，應(yīng)由權(quán)威專家給出物種的鑒定，并有專家簽名。按照民族藥對照藥材首批研制程序要求，還應(yīng)有具備基原鑒定資質(zhì)的專業(yè)機構(gòu)出具的基原鑒定報告。同時應(yīng)出具各局部特征的實物照片（圖2）。

圖2 蠟葉標(biāo)本（狹葉柴胡）及局部特征圖

溯源樣品和原料的生藥學(xué)鑒定，依據(jù)的是對照藥材標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)，是按照標(biāo)準(zhǔn)的性狀項和顯微鑒別項進行檢驗。通常的檢驗順序是標(biāo)本的基原鑒定，然后依次是溯源樣品的性狀鑒定（圖3）、原料的性狀鑒定，再然后是溯源樣品的顯微鑒定（圖4）和原料的顯微鑒定。顯微鑒定包括橫切面、縱切面以及粉末的鑒定。

圖3 溯源樣品（燈籠草）的性狀鑒定圖

圖4 溯源樣品（燈籠草）的顯微鑒定圖

3.2.4 原料粉碎

生藥學(xué)鑒定和理化初檢合格后，根據(jù)品種需要，將原料按照制備量進行粉碎，制成均勻的藥材粉末。

3.2.5 理化標(biāo)定

將已經(jīng)粉碎并混合均勻的原料粉末，按照對照藥材標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項目進行理化檢驗。理化標(biāo)定前應(yīng)先考察均勻性，確保粉碎混合均勻。對于首批制備的對照藥材，按照標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進行理化標(biāo)定，包括薄層色譜鑒別、檢查、浸出物以及含量測定。首批制備的對照藥材，薄層色譜鑒別是以溯源樣品作為對照物質(zhì)，采用至少2種薄層色譜方法進行鑒別實驗。檢查、浸出物和含量測定應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法平行測定2 份，計算平均值。所有原始記錄須使用統(tǒng)一備案的原始記錄格式。

3.2.6 匯總報告

理化檢驗結(jié)束后，將原始記錄與品種基本信息、標(biāo)簽和說明書、技術(shù)報告、相關(guān)的參考文獻、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等匯總成完整的對照藥材研制報告。

3.2.7 報告審核

根據(jù)專家意見，經(jīng)補充、修改、完善后，經(jīng)專家再次審核并通過后，經(jīng)各級領(lǐng)導(dǎo)逐級審核后簽發(fā)。

3.2.8 對照藥材發(fā)放

將標(biāo)定合格的對照藥材原料粉末進行分包裝、分發(fā)和零售；在中檢院官網(wǎng)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄查詢模塊，輸入標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)名稱或編號即可以進行查詢，可以獲得標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的相關(guān)信息。

3.2.9 成品留樣

完成分包裝后，領(lǐng)取少量成品作為留樣，供以后的溯源、穩(wěn)定性核查、標(biāo)化和檢驗使用。

3.2.10 對照藥材報告歸檔

定期整理對照藥材研制報告和相關(guān)資料，裝訂歸檔，專人負責(zé)，專柜保管。

4 民族藥監(jiān)管的思考

根據(jù)國家藥監(jiān)局的指導(dǎo)意見，民族藥的發(fā)展必須把握統(tǒng)一性和特殊性兩條原則。所謂統(tǒng)一性是指民族藥首先是藥，基本屬性沒有變，質(zhì)量可控、安全有效是其基本出發(fā)點、根本落腳點。所謂特殊性是指民族藥有比較鮮明的民族區(qū)域性，也有比較特殊的民族適用性，要遵循民族醫(yī)藥的規(guī)律，體現(xiàn)民族醫(yī)藥的特色，發(fā)揮民族醫(yī)藥的優(yōu)勢，促進民族醫(yī)藥的發(fā)展。

針對目前民族藥標(biāo)準(zhǔn)無法有效實施與應(yīng)用，只有標(biāo)準(zhǔn)沒有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)實施過程中的難點和技術(shù)問題進行立項研究。中檢院現(xiàn)在已經(jīng)開展針對《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)的民族藥對照藥材的研制工作并逐漸步入有序發(fā)展。

加強與民族省區(qū)藥品檢驗機構(gòu)的密切合作，依托地方藥品檢驗單位機構(gòu)的民族藥研究基礎(chǔ)，發(fā)揮其地域優(yōu)勢。多數(shù)地方民族藥標(biāo)準(zhǔn)缺乏標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無法實施和達到監(jiān)管的需求，中檢院著力推進由地方委托，中檢院與地方省區(qū)共同研發(fā)民族省區(qū)地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中的民族藥對照藥材。由中檢院起草《中檢院民族藥對照藥材首批研制指導(dǎo)原則（試行）》，用于指導(dǎo)民族藥對照藥材的研制，目前已完成藍刺頭、青陽參等60多個民族藥對照藥材的標(biāo)化工作。

從對照物質(zhì)研制、標(biāo)準(zhǔn)提升、新技術(shù)新方法的應(yīng)用、創(chuàng)新性研究模式等關(guān)鍵技術(shù)問題開展攻關(guān)研究，改變民族藥基礎(chǔ)研究薄弱的現(xiàn)狀。在藥品檢驗系統(tǒng)建立完善的能夠應(yīng)對民族地區(qū)用藥安全突發(fā)事件的人員和技術(shù)儲備，為國家藥監(jiān)局的監(jiān)管提供可靠的技術(shù)支撐。