王林華 李小靜 常建航 (平頂山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，河南 平頂山 467021)

慢性心力衰竭(CHF)是導(dǎo)致中老年致殘致死高危因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人群CHF發(fā)病率為10%，且隨年齡增加而增加〔1,2〕。目前，老年CHF的治療仍以藥物為主，如氟伐他汀、重組人腦利鈉肽(rhBNP)。氟伐他汀對(duì)心肌結(jié)構(gòu)與功能具有良好保護(hù)作用；rhBNP是一種多肽類藥物，可通過(guò)拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，減輕心臟毒性，抑制心室重構(gòu)，改善心功能〔3,4〕。有研究指出，多種細(xì)胞因子在CHF發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用〔5〕。P選擇素(PS)主要分布于靜息血小板顆粒膜上，介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞間黏附作用，參與血栓及炎癥形成。文獻(xiàn)報(bào)道，尿酸(UA)水平升高是中重度CHF患者預(yù)后不良主要標(biāo)志物〔6〕。目前，關(guān)于氟伐他汀、rhBNP單一治療CHF研究報(bào)道較多，但尚未見(jiàn)兩者聯(lián)合治療老年CHF應(yīng)用效果，故本研究對(duì)比102例老年CHF患者治療前后血清PS、UA水平，旨在為氟伐他汀聯(lián)合rhBNP治療本病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 臨床資料經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，選取2015年6月至2019年6月平頂山市第一人民醫(yī)院老年CHF患者102例，根據(jù)治療方案分為對(duì)照A組、對(duì)照B組、觀察組，各34例。3組性別、年齡、病程、合并疾病、原發(fā)疾病、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，結(jié)合心電圖、心臟彩超等檢查確診；②NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③年齡≥60歲；④左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%；⑤患者及家屬知曉并簽署同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝、心、腎等臟器功能不全者；②研究藥物不耐受者；③近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血栓事件者；④入組前2 w內(nèi)接受抗血小板藥物、抗凝治療者；⑤參與其他臨床研究者。

1.3方法

1.3.1治療方法 3組入院后均接受基礎(chǔ)治療，強(qiáng)心：口服地高辛(成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51022119)，0.125 mg/次；抗血小板用藥：口服拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)，100 mg/次；利尿：口服速尿片(揚(yáng)州中寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021111)，20 mg/次，口服螺內(nèi)酯(蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020049)，40 mg/次；調(diào)脂：口服阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)，10 mg/次；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：口服培哚普利〔上藥東英(江蘇)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093504〕，2 mg/次，1次/d；β-受體阻滯劑：口服酒石酸美托洛爾片(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021417)，6.25 mg/次，3次/d。對(duì)照A組給予氟伐他汀(瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070167)，首次劑量為20 mg/d，后根據(jù)患者病情增加劑量至40 mg/d，1次/d，睡前吞服，連續(xù)治療1個(gè)月；對(duì)照B組給予rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)，首次負(fù)荷劑量為1.5 μg/kg，靜脈推注，隨后靜脈泵入0.01 μg/(kg·min)，持續(xù)時(shí)間24 h，連續(xù)治療7 d；觀察組氟伐他汀用法用量同對(duì)照A組，rhBNP用法用量同對(duì)照B組。

1.3.2檢測(cè)方法 空腹?fàn)顟B(tài)下，采集4 ml外周靜脈血，離心10 min(2 500 r/min，r=6 cm)，取上層清液，-20℃環(huán)境下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、PS水平，高效液相色譜法檢測(cè)UA水平，應(yīng)用賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司生產(chǎn)的Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)數(shù)目。試劑和試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.4療效評(píng)價(jià)〔8〕CHF癥狀及體征基本消失，心功能改善≥2級(jí)為顯效；CHF癥狀及體征明顯減輕，心功能改善1級(jí)為有效；上述指標(biāo)均無(wú)明顯變化為無(wú)效?？傆行蕿橛行屎惋@效率之和。

1.5觀察指標(biāo) ①3組臨床療效。②3組治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、LVEF。選用心臟彩色多普勒儀(Philip公司，LOGIQ E9型)，以改良Simpson法檢測(cè)LVESD、LVEDD，經(jīng)體表面積校正后，計(jì)算相應(yīng)LVEF。LVEF=(LVEDD3-LVESD3)/LVEDD3×100%。③3組治療前后血清PS、UA水平。④3組治療前后hs-CRP、IL-6、TNF-α。⑤3組治療前后外周血EPC數(shù)目。⑥3組不良反應(yīng)，包含腹瀉、嘔吐惡心、低血壓、頭暈頭痛等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照A組和對(duì)照B組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組臨床療效比較〔n(%)，n=34〕

2.2心功能指標(biāo) 治療前3組LVEDD、LVESD、LVEF水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后觀察組LVEDD、LVESD顯著低于對(duì)照A組、對(duì)照B組，LVEF顯著高于對(duì)照A組、對(duì)照B組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3PS、UA水平 治療前3組血清PS、UA水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后3組血清PS、UA水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照A組、對(duì)照B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組治療前后血清PS、UA水平比較

2.4炎性因子 治療前3組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平間無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后3組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照A組、對(duì)照B組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組治療前后血清炎性因子比較

2.5外周血EPC數(shù)目 治療前3組外周血EPC數(shù)目無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后3組外周血EPC數(shù)目較治療前顯著增多，且觀察組顯著多于對(duì)照A組、對(duì)照B組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 3組外周血EPC數(shù)目比較個(gè)/μl,n=34)

2.6不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照A組、對(duì)照B組比較，無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 3組不良反應(yīng)比較〔n(%)，n=34〕

3 討 論

CHF是多種心血管病的終末階段，目前，全球超過(guò)2 300萬(wàn)人患有CHF，且隨老齡化社會(huì)到來(lái)，其患病率將會(huì)在未來(lái)10年內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng)〔9〕。關(guān)于老年CHF，臨床尚無(wú)特效治療方法，多以利尿、強(qiáng)心等基礎(chǔ)治療為主，能有效緩解臨床癥狀及體征，控制病情進(jìn)展，但仍有部分患者難以從中獲益〔10〕。

近年來(lái)，隨臨床對(duì)CHF發(fā)病機(jī)制不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性B性鈉尿肽(BNP)不足是導(dǎo)致本病發(fā)生發(fā)展的重要因素，臨床可通過(guò)補(bǔ)充內(nèi)源性BNP，控制疾病進(jìn)展，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸〔11〕。rhBNP是由重組DNA技術(shù)合成的內(nèi)源性激素，具有與內(nèi)源性BNP相同結(jié)構(gòu)及生理功能，其治療效果已得到臨床一致認(rèn)可〔12，13〕。值得注意的是，CHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單純用藥機(jī)制及其效果有限，故推薦聯(lián)合多種作用機(jī)制不同的藥物。既往研究報(bào)道，任何原因所致CHF使用他汀類藥物治療均可獲益〔14〕。氟伐他汀為他汀類藥物的一種，其可通過(guò)降脂、抗炎、改善內(nèi)皮功能、抗氧化等途徑逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心臟功能〔15〕。本研究首次將氟伐他汀與rhBNP聯(lián)合應(yīng)用于老年CHF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)合應(yīng)用LVEDD、LVESD顯著低于單獨(dú)用藥，LVEF顯著高于單獨(dú)用藥。可能機(jī)制為：rhBNP可直接抑制心臟組織纖維化基因表達(dá)上調(diào)，減少膠原纖維生成量，促使細(xì)胞外基質(zhì)降解，保持心臟組織彈性，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)進(jìn)程，減輕心室后負(fù)荷，改善心功能；而氟伐他汀可抑制游離脂肪酸氧化，促使葡萄糖氧化，利用有限氧產(chǎn)生更多三磷酸腺苷(ATP)，增加心肌收縮功能，擴(kuò)張外周血管，發(fā)揮心功能保護(hù)作用，聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。同時(shí)兩藥聯(lián)合應(yīng)用總有效率顯著高于單獨(dú)用藥，說(shuō)明氟伐他汀聯(lián)合rhBNP可從多個(gè)機(jī)制發(fā)揮作用，強(qiáng)化治療效果。

PS是一種細(xì)胞黏附分子，其介導(dǎo)的細(xì)胞黏附作用在炎癥反應(yīng)、血小板形成期間起著關(guān)鍵作用。陳莉等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，竇性心率CHF患者體內(nèi)PS水平較高，以LVEF≤35%時(shí)升高最為明顯。推測(cè)原因與CHF患者內(nèi)皮細(xì)胞缺氧性損傷使得PS轉(zhuǎn)位至細(xì)胞表面快速表達(dá)有關(guān)。UA為機(jī)體嘌呤代謝產(chǎn)物，其水平變化與CHF患者心功能?chē)?yán)重程度有關(guān)〔17〕?？赡苁怯捎贑HF患者存在低氧血癥及有氧攝取障礙，而氧分壓可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞黃嘌呤氧化酶基因表達(dá)，激活黃嘌呤產(chǎn)物，升高血中UA水平〔18〕。UA水平升高則可刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能，加劇動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致心室重構(gòu)〔19〕。鑒于上述分析，本研究以ELISA檢測(cè)3組血清PS、UA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟伐他汀和rhBNP聯(lián)合治療能更為顯著降低血清PS、UA水平。另有研究報(bào)道，CHF發(fā)生發(fā)展涉及多種細(xì)胞激活，被激活細(xì)胞可生成TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子〔20〕。而細(xì)胞激活和慢性炎癥在長(zhǎng)期作用下引起心室重構(gòu)，導(dǎo)致心功能惡化〔21〕。鑒于此，本研究檢測(cè)3組治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，結(jié)果提示氟伐他汀聯(lián)合rhBNP有助于降低老年CHF患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平。原因在于：rhBNP可促使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，增加冠脈血流量，改善心肌缺血情況下炎癥細(xì)胞因子分泌，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，下調(diào)血清PS、UA水平；氟伐他汀可擴(kuò)張全身動(dòng)靜脈，減少心肌耗氧量，增加心肌供氧供血，抑制炎癥因子釋放，阻止心室重構(gòu)，降低血清PS、UA水平。此外，本研究還顯示，兩藥聯(lián)合應(yīng)用外周血EPC數(shù)目顯著多于單獨(dú)用藥，分析原因可能與聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)血管新生，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。同時(shí)三種治療方案具有較高安全性。

綜上所述，氟伐他汀聯(lián)合rhBNP治療老年CHF患者，可降低PS、UA水平，減輕炎癥反應(yīng)，增加外周血EPC數(shù)目，改善心功能，提高治療效果。但本研究?jī)H初步探識(shí)氟伐他汀聯(lián)合rhBNP對(duì)老年CHF患者血清PS、UA水平影響，關(guān)于其具體機(jī)制有待臨床進(jìn)一步研究。