嚴(yán)明月 黎穎佳 陳緣緣 譚偉強(qiáng) 劉鑫 李美晨 莊禮興

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)中心，廣東廣州 510405

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是帶狀皰疹皮疹愈合后超過(guò)1 個(gè)月的疼痛，是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]。PHN 表現(xiàn)為劇烈疼痛，疼痛性質(zhì)呈燒灼、刀割、電擊、緊束感等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量及日常生活能力[2-3]。流行病學(xué)顯示[1，4-5]，PHN 的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，約65%的老年帶狀皰疹患者罹患PHN，超過(guò)70 歲帶狀皰疹患者中該比例上升至75%。目前PHN 的發(fā)病機(jī)制仍不明確[6]，治療主要包括藥物及微創(chuàng)介入，尚未找到一種有效治療或長(zhǎng)期控制疼痛的方法[7-8]，因此有必要探索更多的治療方式。深入研究中醫(yī)藥治療PHN 的用藥規(guī)律有重要的臨床意義，本研究通過(guò)收集期刊文獻(xiàn)中報(bào)道能夠有效緩解PHN 進(jìn)展的中藥方劑，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V3.0）系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱“平臺(tái)”）分析其用藥規(guī)律，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)自建庫(kù)至2021 年4 月發(fā)表的中醫(yī)藥治療PHN 的所有文獻(xiàn)。檢索式為“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”或“PHN”AND“中醫(yī)”或“中藥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合PHN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；中醫(yī)藥治療PHN 的臨床試驗(yàn)、專家經(jīng)驗(yàn)介紹；服用方法為口服；所載文獻(xiàn)方劑需有明確的藥物組成及詳細(xì)劑量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)綜述、病案報(bào)道、理論探討類文獻(xiàn)；病例中合并其他嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥；治療藥物為單味中藥、注射劑、中成藥；綜合治療同時(shí)應(yīng)用兩種以上中醫(yī)治療方式。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立

1.4.1 數(shù)據(jù)規(guī)范 參考2020 年版《中國(guó)藥典》[9]規(guī)范的中藥名稱，對(duì)納入方劑中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如云苓規(guī)范為茯苓、首烏藤規(guī)范為夜交藤等。

1.4.2 處方錄入與數(shù)據(jù)庫(kù)建立 將收集到的中藥處方錄入Excel 2010 軟件中，并進(jìn)行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理，由第三人進(jìn)行數(shù)據(jù)核查、篩選與更正，保證數(shù)據(jù)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.4.3 數(shù)據(jù)分析 將處理結(jié)束的數(shù)據(jù)上傳至平臺(tái)，依據(jù)處方數(shù)量及經(jīng)驗(yàn)判讀，通過(guò)“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)行頻次、性味歸經(jīng)分析，通過(guò)“方劑分析”模塊進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[10]、聚類分析，提取內(nèi)在核心組合，發(fā)現(xiàn)新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

共納入386 首中藥處方，涉及273 味中藥。通過(guò)平臺(tái)“統(tǒng)計(jì)分析”功能，進(jìn)行中藥的四氣五味歸經(jīng)分析，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦為主，輔以辛、甘之品，歸經(jīng)以肝、心、脾、肺經(jīng)為主。見(jiàn)圖1。

2.2 藥物功效統(tǒng)計(jì)

對(duì)所錄入中藥進(jìn)行分類和頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，共包含10 種功效分類，使用頻次排在前3 位的藥物為活血化瘀類、補(bǔ)虛類、清熱類。見(jiàn)圖2。

2.3 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

通過(guò)平臺(tái)“頻次統(tǒng)計(jì)”功能進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次＞40 次的中藥有25 味。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛使用頻次＞40 次的藥物

2.4 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則

通過(guò)平臺(tái)“方劑分析”模塊，將支持度設(shè)為0.20（即藥物組合同時(shí)出現(xiàn)的頻次＞77 次），對(duì)所納入的方劑進(jìn)行降序排列，得出的藥物組合共有21 組。由于甘草在大多數(shù)方劑中發(fā)揮使藥的功能，因此未將甘草位于核心藥對(duì)的組合列出，見(jiàn)表2。置信度表示當(dāng)“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時(shí)，“→”右側(cè)藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率?；诤诵慕M合，將置信度設(shè)為0.85，分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，共得到5 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表3。

表2 中醫(yī)藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛頻次＞77 次的藥物組合

表3 中醫(yī)藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（置信度≥0.85）的處方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析提取核心組合

進(jìn)行無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類新處方分析，可得到包含8 味藥物的6 首新處方，見(jiàn)表4。其回歸模擬圖見(jiàn)圖3。

圖3 中醫(yī)藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的新處方聚類分析

表4 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類中醫(yī)藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的新處方

3 討論

中醫(yī)學(xué)將PHN 稱為“蛇瘡愈后痛”，屬“蛇串瘡”的一種證型，可采用的治療方法有中藥內(nèi)服、外洗、針刺、火針、拔罐、梅花針等，均能取得一定的療效[11]。本病病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí)、氣滯血瘀[12-14]。老年患者大多年老體虛，氣血虧虛無(wú)力驅(qū)邪外出，余邪郁積日久，阻礙氣機(jī)通利，不通則痛，故臨床多見(jiàn)患處皮膚刺痛、舌質(zhì)紫暗等氣血瘀滯之象。部分醫(yī)家認(rèn)為本病當(dāng)從“絡(luò)”論治[15-16]，認(rèn)為PHN 是由毒邪入侵，絡(luò)脈由滯到瘀，因瘀致虛，滯留的毒邪使孫絡(luò)、浮絡(luò)處于“絀急”狀態(tài)，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛。

3.1 藥物頻次分析

通過(guò)藥物分類及性味歸經(jīng)分布，可以發(fā)現(xiàn)治療PHN 的處方中常將苦味、辛味的活血化瘀藥、清熱涼血藥與甘味的補(bǔ)益藥相結(jié)合。其核心用藥的功效以補(bǔ)虛、活血、化瘀為主，兼見(jiàn)清熱、行氣、平肝息風(fēng)之效，可見(jiàn)治療原則以補(bǔ)虛與祛瘀并重。當(dāng)歸用藥頻次最高，《本草綱目》言“血壅而不流則痛，當(dāng)歸之甘溫能和血，辛溫能散內(nèi)寒，使氣血各有所歸”。當(dāng)歸具有良好的補(bǔ)血、活血、止痛功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸含有的當(dāng)歸多糖具有改善貧血、抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫等作用[17]。延胡索為辛散苦泄溫通之品，功主活血、行氣、止痛，能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛。研究證明，延胡索止痛效果持久，且較現(xiàn)有的非甾體類、激素類、阿片類止痛藥不良反應(yīng)更少[18]。甘草味甘，性平，能調(diào)和臟腑，通貫陰陽(yáng)，補(bǔ)五臟之虛損；白芍“通順血脈”，可養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛。二藥合用為芍藥甘草湯，可以用于PHN 發(fā)病日久，余毒耗傷陰血，筋脈失養(yǎng)至不榮則痛者[19]。研究證明，芍藥甘草湯具有解痙鎮(zhèn)痛、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)等作用[20]。

3.2 用藥模式分析

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中醫(yī)藥治療PHN 的組方規(guī)律，支持度較低時(shí)，有利于對(duì)方劑整體的把握，支持度較高時(shí)，能更深入地顯示核心藥物之間的規(guī)律[21-22]?！爱?dāng)歸-白芍”藥對(duì)滋陰養(yǎng)血，緩急止痛，善治陰虛血瘀之證[23]?！叭橄恪鷽](méi)藥”關(guān)聯(lián)度最高，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中提到乳香善透竅以理氣，沒(méi)藥善化瘀以理血，兩者同用可宣通臟腑、流通經(jīng)絡(luò)，使氣血調(diào)和則絡(luò)通、痛止[24]，善治因氣血凝滯導(dǎo)致的諸痛癥[25]。桃仁、紅花亦相須為用，一升一降，一散一收，活血祛瘀之力倍增。藥物組合的功效與核心用藥相互印證，進(jìn)一步體現(xiàn)了活血化瘀與益氣扶正在中藥治療PHN 中密不可分的關(guān)系。

3.3 新處方探討

通過(guò)聚類分析得到6 首新處方，新處方1、2 重益氣，從“虛”論治；新處方3、4 重舒肝，從“郁”論治；新處方5、6 破血之功最盛，從“瘀”論治。處方1 由補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁而來(lái)，黃芪大補(bǔ)元?dú)猓瑲馔鷦t血行，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，紅花、川芎、桃仁、延胡索活血祛瘀，共奏補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)之效，適用于氣虛血瘀的患者。處方2選用黃芪、黨參、白芍、當(dāng)歸益氣養(yǎng)陰，配伍延胡索、柴胡、川芎、紅花活血行氣止痛，適用于氣陰兩虛的患者。處方3 由龍膽瀉肝湯化裁而來(lái)，澤瀉、梔子、龍膽草清肝瀉火，涼血解毒，適用于肝經(jīng)郁熱的患者。處方4選用柴胡、白芍、郁金，更強(qiáng)調(diào)疏肝解郁，適用于肝郁氣滯的患者。處方5 蜈蚣、全蝎配伍乳香、苦參、生地黃，攻毒止痛效果更強(qiáng)，適用于病情頑固，疼痛嚴(yán)重的患者，其虛火、伏火煎熬于內(nèi)，久則凝聚致瘀。處方6適用于氣滯血瘀且虛象不明顯的患者。

本研究通過(guò)運(yùn)用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的方法，總結(jié)中醫(yī)藥治療PHN 的藥物應(yīng)用特點(diǎn)，深入挖掘用藥規(guī)律，為PHN 的遣方用藥提供參考。但本研究尚不能完全反映PHN 中醫(yī)證候及用藥特點(diǎn)，運(yùn)用上述新處方治療PHN 仍需結(jié)合臨床，謹(jǐn)慎用藥。