徐浩東 唐曉頗 姜 泉 程增玉 李 達(dá) 龐楓韜 武詩雅

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100053

中醫(yī)風(fēng)濕免疫學(xué)是一個非常年輕的學(xué)科，它是在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下研究風(fēng)濕免疫病病因、病機(jī)、治則、治法的一門學(xué)科。國家自然科學(xué)基金乃是為鼓勵基礎(chǔ)學(xué)科發(fā)展而設(shè)立的，其對中醫(yī)風(fēng)濕免疫領(lǐng)域的資助在推動學(xué)科發(fā)展、提高臨床療效方面具有重大意義。

1 資料與方法

檢索數(shù)據(jù)來源于國家自然科學(xué)基金委員會數(shù)據(jù)庫。于2019 年1 月至2020 年8 月登錄國家自然科學(xué)基金委員會網(wǎng)站（http：//www.nsfc.gov.cn/）進(jìn)入“共享服務(wù)網(wǎng)”頁面，按資助項(xiàng)目檢索，在“申請代碼”下分別選擇“醫(yī)學(xué)科學(xué)部”子集中的“中醫(yī)學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”“醫(yī)學(xué)免疫學(xué)”，在“批準(zhǔn)年度”下依次選擇“2010”“2011”“2012” “2013” “2014” “2015” “2016” “2017” “2018”“2019”，在“資助類別”下分別選擇“面上項(xiàng)目”“重點(diǎn)項(xiàng)目”“國家杰出青年科學(xué)基金”“青年科學(xué)基金項(xiàng)目”“地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目”，查詢、獲取所有項(xiàng)目信息，篩選出風(fēng)濕免疫疾病相關(guān)資助項(xiàng)目。風(fēng)濕免疫疾病的界定以張奉春和栗戰(zhàn)國主編的國家衛(wèi)生和計劃生育委員會住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)教材《內(nèi)科學(xué)風(fēng)濕免疫》分冊為準(zhǔn)。將申請代碼、項(xiàng)目類別、批準(zhǔn)年度、研究期限、資助經(jīng)費(fèi)、依托單位、項(xiàng)目名稱、關(guān)鍵詞等信息提取并錄入Excel 2016，建立數(shù)據(jù)庫。統(tǒng)計分析各年份、項(xiàng)目及學(xué)科資助數(shù)量、資助疾病分類等。

2 結(jié)果

2010—2019 年中醫(yī)風(fēng)濕免疫領(lǐng)域共獲得國家自然科學(xué)基金資助389 項(xiàng)，資助金額16 906 萬元。其中面上項(xiàng)目204 項(xiàng)，合計金額11 400 萬元；青年科學(xué)基金118 項(xiàng)，合計金額2439 萬元；地區(qū)科學(xué)基金65 項(xiàng)，合計金額2502 萬元；重點(diǎn)項(xiàng)目2 項(xiàng)，合計金額565 萬元。其中包含中醫(yī)項(xiàng)目308 項(xiàng)，合計金額13 420 萬元；中西醫(yī)結(jié)合項(xiàng)目81 項(xiàng)，合計金額3486 萬元。

2.1 資助情況

按照年度來看，資助項(xiàng)目呈逐年增長趨勢，見圖1。如2010—2013 年間，總項(xiàng)目數(shù)平穩(wěn)增長；2014—2016 年間，資助項(xiàng)目總數(shù)則相對平穩(wěn)；2016—2018 年間，資助項(xiàng)目增長迅速；2019 年則有所回落。2010 年資助項(xiàng)目總數(shù)為19 項(xiàng)，而2018 年資助項(xiàng)目總數(shù)達(dá)到了65 項(xiàng)，增長了242%。

圖1 2010—2019 年國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目情況

2.2 資助單位

資助項(xiàng)目排在前10 位的單位分別是浙江中醫(yī)藥大學(xué)41 項(xiàng)；上海中醫(yī)藥大學(xué)38 項(xiàng)；南京中醫(yī)藥大學(xué)24 項(xiàng)；福建中醫(yī)藥大學(xué)19 項(xiàng)；廣州中醫(yī)藥大學(xué)19 項(xiàng)；南方醫(yī)科大學(xué)19 項(xiàng)；貴陽中醫(yī)藥大學(xué)18 項(xiàng)；中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院16 項(xiàng)；北京中醫(yī)藥大學(xué)16 項(xiàng)；云南中醫(yī)藥大學(xué)13 項(xiàng)。見圖2。

圖2 獲得資助數(shù)量前10 位的單位

2.3 獲得兩次以上項(xiàng)目資助單位情況

2010—2019 年，共有62 人獲得兩次以上項(xiàng)目資助，合計136 項(xiàng)，占資助總項(xiàng)數(shù)的34.96%，見圖3。這些項(xiàng)目主要集中在浙江中醫(yī)藥大學(xué)（9 人，20 項(xiàng)）、福建中醫(yī)藥大學(xué)（5 人，14 項(xiàng)）、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（6 人，13 項(xiàng)）、北京中醫(yī)藥大學(xué)（5 人，11 項(xiàng)）、南方醫(yī)科大學(xué)（4 人，11 項(xiàng)）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（4 人，8 項(xiàng)）、上海中醫(yī)藥大學(xué)（3 人，7 項(xiàng)）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（3 人，6 項(xiàng)）、貴州中醫(yī)藥大學(xué)（3 人，7 項(xiàng)）、云南中醫(yī)藥大學(xué)（2 人，5 項(xiàng)）等。見圖3。

圖3 獲得兩次以上資助單位情況

2.4 不同病種資助情況

近10 年來，排在前6 位的病種分別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎136 項(xiàng)，占34.96%；骨關(guān)節(jié)炎121 項(xiàng)，占31.10%；系統(tǒng)性紅斑狼瘡40 項(xiàng)，占10.28%；痛風(fēng)和高尿酸血癥30 項(xiàng)，占7.71%；強(qiáng)直性脊柱炎20 項(xiàng)，占5.14%；干燥綜合征16 項(xiàng)，占4.11%。

3 討論

3.1 2010—2019 年中醫(yī)類風(fēng)濕免疫領(lǐng)域研究特點(diǎn)

腸道菌群是近年來興起的研究熱點(diǎn)，楊軍鋒等[1]分析了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不同證候的腸道菌群特點(diǎn)，指出從腸道菌群角度考慮類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療和預(yù)防可以提供新的思路。俞佳等[2]指出腸道菌群的動態(tài)平衡與脾運(yùn)密切相關(guān)，腸道菌群的重要作用為從脾論治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中提供了重要依據(jù)。陳蓓迪等[3]從菌群易位、免疫失衡角度探討了腸道菌群在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用機(jī)制及預(yù)防。劉雨詩等[4]總結(jié)相關(guān)研究，從腸道菌群及產(chǎn)物在干燥綜合征發(fā)病、共生菌群的保護(hù)等角度分析了腸道菌群與干燥綜合征的相關(guān)性。國家自然科學(xué)基金先后資助多項(xiàng)研究從腸道微生態(tài)角度出發(fā)探討中醫(yī)學(xué)理論在風(fēng)濕免疫病中的機(jī)制，如2016 年中醫(yī)面上項(xiàng)目“從腸道微生態(tài)失衡導(dǎo)致Th/Treg平衡改變探討清熱活血法治療活動期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的分子機(jī)制”。

IncRNA 和microRNA 在內(nèi)的非編碼RNA 近幾年變得異?；馃醄5]，賈超等[6]收集患者滑膜組織，通過PCR 和免疫標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)lncRNA Gm15621 可以通過調(diào)控miR-133a/SOCS2 軸抑制成纖維細(xì)胞滑膜炎癥。王麗等[7]進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究，以血漿外泌體為突破，發(fā)現(xiàn)通過miR-92a-3p 通過相關(guān)基因抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，從而影響疾病活動，提示探索藥物治療可能的新靶點(diǎn)。彭鈺[8]對干燥綜合征發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的lncRNA 可以通過影響干擾素調(diào)控途徑和細(xì)胞代謝，從而影響到疾病活動。lncRNA 的研究相關(guān)基金資助項(xiàng)目也非常多，如2018 年面上項(xiàng)目“基于lncRNA/MMP3 研究清熱祛濕活血法抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)侵蝕的分子機(jī)制”。

陶嘉磊等[9]指出，盡管代謝組學(xué)的時空性、動態(tài)性特點(diǎn)與中醫(yī)證候密切相關(guān)，能夠反映中醫(yī)證候的特色。李巧鳳等[10]研究了代謝組學(xué)在針刺綜合療法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用，并探討相關(guān)代謝生物標(biāo)志物，為臨床提供新的思路。李志宇等[11]指出代謝組學(xué)與中醫(yī)理論相符，唾液與中醫(yī)先天之本腎、后天之本脾密切相關(guān)，唾液代謝組學(xué)在干燥綜合征研究中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。梁偉東等[12]則對補(bǔ)腎強(qiáng)督法治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)行代謝組學(xué)分析，探索了其潛在代謝產(chǎn)物和代謝途徑。王東軼等[13]對強(qiáng)直性脊柱炎中的代謝組學(xué)研究內(nèi)容進(jìn)行了文獻(xiàn)研究，指出脂代謝、膽堿能微生物代謝具有重要價值，值得深入探索。國家自然科學(xué)基金資助的中醫(yī)藥治療風(fēng)濕免疫領(lǐng)域項(xiàng)目也有很多，如2018 年面上項(xiàng)目“基于代謝組學(xué)技術(shù)的“溫經(jīng)活血” 外治法早期干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制研究”、2019 年青年基金項(xiàng)目“基于代謝/蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)及組學(xué)間系統(tǒng)生物信息學(xué)交聯(lián)分析探討艾灸干預(yù)動脈粥樣硬化多靶點(diǎn)效應(yīng)機(jī)制”。

吳師機(jī)在《理論駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦內(nèi)治之藥，所異者法耳?！敝嗅t(yī)學(xué)與風(fēng)濕免疫病抗?fàn)庍^程中，形成了豐富的各種外治手段，在臨床中發(fā)揮重要作用。李錦超等[14]匯總文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)非藥物療法能夠通過對表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮影響，豐富其內(nèi)涵。因此，中醫(yī)特色療法的發(fā)生、傳遞、起效機(jī)制成為中醫(yī)風(fēng)濕免疫領(lǐng)域的一個關(guān)鍵科學(xué)問題[15]，這在國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目中也有充分體現(xiàn)，如唐曉頗教授“從ERK 通路探討復(fù)方雷公藤外敷對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜血管形成的影響”從中醫(yī)外治角度治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

進(jìn)入21 世紀(jì)以來，自然科學(xué)突飛猛進(jìn)，產(chǎn)生了大量的新技術(shù)、新方法。胡勝濤等[16]對經(jīng)皮給藥納米載體在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)研究，指出納米載體的靶向策略具有廣闊應(yīng)用前景。中醫(yī)風(fēng)濕領(lǐng)域國家自然科學(xué)基金也汲取時代中的先進(jìn)技術(shù)和方法促進(jìn)自身的學(xué)科發(fā)展。如邢丹教授課題“基于3D 可注射委陵菜酸‘微冰膠’調(diào)控MSCs 命運(yùn)促腎虛血瘀型膝OA 軟骨修復(fù)的機(jī)制研究” 加入3D 技術(shù)應(yīng)用。

3.2 目前項(xiàng)目中存在問題及建議

中醫(yī)經(jīng)典理論及辯證內(nèi)涵研究較少[17]，如中醫(yī)免疫學(xué)中重要的概念“營衛(wèi)”“六淫”在新的時代背景下的內(nèi)涵及其物質(zhì)基礎(chǔ)未見到相關(guān)課題研究。如基金項(xiàng)目中某一單體的作用機(jī)制研究，把這一單體從單味藥中提取出，其重要性味、歸經(jīng)理論如何解釋，以及理法方藥是否合適都值得思索。

資助項(xiàng)目數(shù)前3 位的病種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡占76.34%，而眾所周知風(fēng)濕免疫病種繁多、病情復(fù)雜。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患病率高、致殘率高，患者3 年內(nèi)未經(jīng)治療，75%即導(dǎo)致畸形[18]；骨關(guān)節(jié)炎也是致殘率較高的疾病之一，其中僅膝骨關(guān)節(jié)炎患病率就有18%[19]，嚴(yán)重威脅老年人健康；系統(tǒng)性紅斑狼瘡古稱陰陽毒，有“五日可治，七日不可治”之說；痛風(fēng)和高尿酸血癥發(fā)病率為0.03%～10.47%[20]，成為繼高血壓、糖尿病、高脂血癥之后的第四高，前三者雖發(fā)病率高、危害性大，但其他病種包括血管炎、抗磷脂綜合征、特發(fā)性炎性肌病等的相關(guān)中醫(yī)基礎(chǔ)研究也亟須提高。

辯證論治不僅是中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行區(qū)分的重要特征，也是其面對各種時代變換、疾病譜變化仍然保持生機(jī)的秘訣。中醫(yī)診治重視“以證為主，病證結(jié)合”[21]，基礎(chǔ)研究中也應(yīng)當(dāng)重視病證結(jié)合動物模型,以體現(xiàn)中醫(yī)精準(zhǔn)化治療。然而，目前中醫(yī)藥科研中很多都缺乏相應(yīng)的病證結(jié)合動物模型[22]，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型都不能明確其證候特征。

研究思路過于追隨熱點(diǎn)，陸征宇等[23]指出，目前“基于某通路、某信號探討某方藥治療某病的分子機(jī)制”已經(jīng)成為中醫(yī)內(nèi)科領(lǐng)域的固定套路。微觀層次的分子機(jī)制研究是現(xiàn)代科學(xué)的重大進(jìn)展，然而完全用其來推進(jìn)中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究仍然有一定不妥之處，因?yàn)橹嗅t(yī)風(fēng)濕免疫性疾病更強(qiáng)調(diào)在整體的角度進(jìn)行把握。

綜合研究中發(fā)現(xiàn)的問題，筆者提出以下建議：①結(jié)合現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)，加強(qiáng)對中醫(yī)風(fēng)濕領(lǐng)域基礎(chǔ)理論的研究，如營衛(wèi)、核心證候的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)等；②避免盲目跟隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，強(qiáng)調(diào)“以中為主，中西結(jié)合”，申請時需要充分體現(xiàn)中醫(yī)風(fēng)濕免疫內(nèi)涵；③不僅要重視類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎等，也要積極申請干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、硬皮病、痛風(fēng)、干燥綜合征等常見??；④病證結(jié)合動物模型的探索也是本領(lǐng)域科研工作者的重要工作，對推動學(xué)科發(fā)展具有標(biāo)志性意義；⑤科研設(shè)計中如能同時把握宏觀的內(nèi)外環(huán)境和微觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，對中醫(yī)藥整體思維的體現(xiàn)能大大加強(qiáng)。

4 結(jié)語

風(fēng)濕免疫性疾病中許多為難治性疾病，而中醫(yī)藥因其整體獨(dú)特的思維模式和治療理念具有極大優(yōu)勢。中華中醫(yī)藥學(xué)會2020 年中醫(yī)藥重大科學(xué)問題活動中，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)人體免疫功能機(jī)制入選為前研科學(xué)問題，建議與微觀技術(shù)相結(jié)合，闡明中醫(yī)免疫的科學(xué)內(nèi)涵[24]。中醫(yī)學(xué)不同于自然科學(xué)和哲學(xué)，具有其獨(dú)特自然哲學(xué)屬性，利用最新技術(shù)手段，闡明抽象中醫(yī)理論背后的物質(zhì)基礎(chǔ)，在中醫(yī)學(xué)風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)展中具有重大意義[25]。發(fā)揮中醫(yī)藥獨(dú)特優(yōu)勢，借助于國家自然科學(xué)基金支持，加大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)方面的研究，改善風(fēng)濕免疫臨床現(xiàn)狀變得更有意義。