郭楠楠 趙 峰 武宜婷 劉燕文

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 221200

近年來，我國消化道腫瘤的發(fā)病率逐漸升高，且發(fā)病人群逐漸趨于年輕化，這可能與患者的飲食習(xí)慣及生活壓力等有關(guān)。最常見的消化道腫瘤包括食管癌、胃癌及結(jié)直腸癌等[1-2]，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是可以達到治愈的目的，但是由于消化道腫瘤早期沒有明顯的不良臨床癥狀，不易被發(fā)覺[3]。而等到被發(fā)現(xiàn)時，大多數(shù)患者皆瀕臨或處于中晚期，并且疾病癥狀加重，伴有易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的危險[4]。因此，大多數(shù)消化道腫瘤患者都需要進行化學(xué)治療，但是化療藥物的治療劑量范圍較狹窄、毒性較大、安全系數(shù)較小[5-6]，并且由于個體間的代謝功能和排泄功能的差異較大，容易導(dǎo)致治療效果的參差[7]。故本研究在監(jiān)測化療藥物的血藥濃度的基礎(chǔ)上，設(shè)計較為合理的給藥方案，以期達到較為理想的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年11 月至2020 年8 月于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院北院區(qū)收治的消化道腫瘤患者54 例作為研究對象，采用隨機數(shù)表法將其分為對照組和研究組，每組各27 例。其中男31 例，女23 例；年齡30～67 歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均有相關(guān)的病理學(xué)診斷；②WHO 功能狀態(tài)評分≤2 分；③CT 檢查提示至少有1 個可測量病灶；④預(yù)期存活期≥3 個月；⑤患者均為首次采用FOLFOX6 方案進行化療，并且能夠至少完成4 個周期的化療；⑥知情并且同意本研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他心、肝、腎功能異常；②處于妊娠期或者哺乳期。

1.3 研究方法

1.3.1 分組治療 兩組患者在化療的第1 個周期，均以傳統(tǒng)的基于體表面積（body surface area，BSA）的方式給藥[8]，第2 個周期開始到化療結(jié)束，對照組仍以BSA方式給藥，研究組則是在化療第1 個周期5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）的血藥濃度及其藥理參數(shù)曲線下面積（area under the curve，AUC）的基礎(chǔ)上，調(diào)整第2 個周期到化療結(jié)束后的用藥劑量。

1.3.2 化療方案 兩組患者均采用FOLFOX6 方案進行化療[9]：奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司）100 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；CF（浙江萬馬藥業(yè)有限公司）200 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；CF 靜脈滴注結(jié)束后立即5-Fu（上海旭東海普藥業(yè)有限公司）400 mg/m2，靜脈推注，d1；5-Fu 2.4 g/m2，持續(xù)微泵靜脈推注46 h，d1～2。該方案14 d 為1 個周期。期間需詳細(xì)記錄滴注開始時間、具體使用的藥物、用藥量及滴注結(jié)束時間等。

1.3.3 5-FU 血藥濃度監(jiān)測及AUC 計算 于5-Fu 持續(xù)微泵靜脈推注18～30 h 之間采集外周血2～3 ml，并將其放置在EDTA-K2 抗凝采血管中，準(zhǔn)確記錄采血時間。采血后，10 min 內(nèi)往采血管中注入5-Fu 的穩(wěn)定劑溶液并將其混合均勻，室溫放置。24 h 內(nèi)分離血漿后，得到的樣本放置在4℃冰箱內(nèi)保存。后將樣本送至實驗室，采用氟尿嘧啶測定試劑盒（My5-FUTM 試劑盒），檢測樣本5-Fu 的血藥濃度，并計算其藥代動力學(xué)參數(shù)AUC（AUC=穩(wěn)態(tài)血藥濃度×持續(xù)滴注時間）[10-11]。

1.3.4 藥物劑量的調(diào)整 研究組患者于第2 個周期開始需在前一個周期5-Fu 的AUC 的基礎(chǔ)上，調(diào)節(jié)5-Fu 的用藥劑量，使患者處于最佳的治療窗范圍內(nèi)[20～30 mg/（L·h）]。具體如下[12]：①前一次化療5-Fu血藥濃度＞40 mg/L 時，減少用藥劑量30%；②前一次化療5-Fu 血藥濃度為36～40 mg/L 時，減少用藥劑量20%；③前一次化療5-Fu 血藥濃度為31～35 mg/L時，減少用藥劑量10%；④前一次化療5-Fu 血藥濃度為20～30 mg/L（穩(wěn)態(tài)濃度）時，無需調(diào)節(jié)用藥劑量；⑤前一次化療5-Fu 血藥濃度為16～19 mg/L 時，增加用藥劑量10%；⑥前一次化療5-Fu 血藥濃度為8～15 mg/L 時，增加用藥劑量20%；⑦前一次化療5-Fu血藥濃度＜8 mg/L 時，增加用藥劑量30%。。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者化療第4 個周期5-FU 血藥濃度的分布情況；②比較兩組患者的治療效果：采用WHO 療效評價標(biāo)準(zhǔn)，評定化療4 個周期后的療效。完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progression disease，PD）?？傮w反應(yīng)率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況：參照美國國立癌癥研究所（NCI）CTCAE 第4.0 版，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計分析軟件IBM SPSS 21.0 進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療第4 個周期5-Fu 血藥濃度分布情況比較

兩組患者化療第4 個周期5-Fu 血藥濃度分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者化療第4 個周期5-Fu 血藥濃度分布情況比較[例（%）]

2.2 兩組患者化療4 個周期總體反應(yīng)率比較

化療4 個周期后，研究組總體反應(yīng)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者化療4 個周期后治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制、手足綜合征以及Ⅲ～Ⅳ級黏膜炎、手足綜合征的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；而研究組Ⅰ～Ⅱ級腹瀉、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎及Ⅲ～Ⅳ級腹瀉、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

5-Fu 是消化道腫瘤患者在化療時普遍使用的藥物，但是5-Fu 本身沒有抗腫瘤活性，可在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)化為5-Fu 脫氧核苷酸后，與胸苷酸合成酶、亞葉酸結(jié)合，形成較為穩(wěn)定的三聯(lián)復(fù)合物，之后可通過多種代謝產(chǎn)物及多種途徑干擾腫瘤細(xì)胞的核酸代謝，較為明顯地殺死腫瘤增殖細(xì)胞[13-14]。臨床應(yīng)用5-Fu 時，多數(shù)采用靜脈注射給藥，口服吸收水平較低且無法預(yù)測[2]。5-Fu 靜脈注射后主要分布在血流較為豐富的組織中，之后會迅速分布到腦脊液和腫瘤組織中，且在給藥1 h 后，部分藥物以原型隨尿液排出，大部分藥物經(jīng)肝和其他組織的一系列代謝過程，隨呼吸排出體外[15-17]。目前國外大多數(shù)研究者認(rèn)為20～30 mg/（L·h）是5-Fu 最佳暴露靶向范圍[18]，故本研究將其作為靶向指標(biāo)，但是該結(jié)果均是基于非亞洲人群研究所得，所以關(guān)于對中國人群的5-Fu 最佳范圍仍待進一步研究。

目前，化療藥物劑量普遍是采用BSA 方式給藥，但是該給藥方式只考慮了患者的身高和體重因素[19]。本研究結(jié)果顯示使用該方式給藥，有20%～30%的患者處于穩(wěn)態(tài)濃度內(nèi)，而有30%～40%低于穩(wěn)態(tài)濃度，40%～50%高于穩(wěn)態(tài)濃度。這主要是因為基于BSA 給藥，患者間存在個體差異，如患者的自身差異，包括個體臟器功能差異、對藥物吸收差異、代謝和排泄功能的差異等[20-21]，其次患者對醫(yī)囑的依從性亦會產(chǎn)生一定的影響[22]。故本研究對5-Fu 進行了血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)研究組患者的個體差異進行藥物劑量調(diào)節(jié)，實行個體化治療[23]。

由本研究結(jié)果可知，在第4 個化療周期時，研究組患者5-Fu 血藥濃度基本已調(diào)節(jié)至最佳的治療窗范圍，而對照組中只有22.22%達到最佳的治療窗范圍，兩組血藥濃度分布占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），提示監(jiān)測5-Fu 血藥濃度的變化情況，同時及時調(diào)整給藥劑量，可以使大多數(shù)患者處于最佳的治療窗范圍內(nèi)。其次化療4 個周期后，研究組總體反應(yīng)率為66.67%，明顯較對照組的25.93%高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），提示監(jiān)測5-Fu 血藥濃度的變化情況可以提高個體化治療的化療效果，因為觀察組會根據(jù)每例患者的藥理表征進行個體化劑量調(diào)節(jié)，是大多數(shù)患者處于最佳治療窗范圍內(nèi)，從而增加了治療效果[24]。此外兩組患者的Ⅰ～Ⅱ級腹瀉、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎及Ⅲ-Ⅳ級腹瀉、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），提示監(jiān)測5-Fu 血藥濃度的變化情況可以降低個體化治療的不良反應(yīng)發(fā)生率，使患者產(chǎn)生較好的耐受性。但由于本研究入組病例較少，需要進一步大樣本、多中心的臨床研究來驗證。

綜上所述，根據(jù)對5-Fu 血藥濃度的監(jiān)測，可以及時調(diào)整個體的用藥劑量，使每個患者都能夠有一個較為合適的用藥劑量，從而盡快達到藥物的有效治療范圍，給個體化提供給藥劑量依據(jù)，提高其化療效果，降低不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率。