魏振寧 王希濤 史振鐸 郝 林 周家合 夏 天 杜駿飛 韓從輝▲

1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221009；3.徐州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，江蘇徐州 221009

前列腺癌是世界范圍內(nèi)的常見惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌位居美國(guó)男性惡性腫瘤的第一位，死亡率占第二位[1]。近10 年來(lái)，前列腺癌在我國(guó)發(fā)病率逐年上升。對(duì)于局限性前列腺癌，前列腺癌根治術(shù)（radical prostatectomy，RP）已成為最有效的治療方法之一，而RP 后出現(xiàn)復(fù)發(fā)也逐漸成為不容忽視的問題，據(jù)報(bào)道，30%～50%的患者會(huì)在RP 后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。而前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平已被證實(shí)是監(jiān)測(cè)前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的靈敏指標(biāo)[3]?；颊咝蠷P后PSA 值一般可降至0.2 ng/ml 以下，如果連續(xù)兩次隨訪PSA 值回升至0.2 ng/ml 以上并有上升趨勢(shì)，定義為RP 后生化復(fù)發(fā)[4-5]。目前臨床上對(duì)于RP 后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者有多種不同的治療方案，包括觀察等待、內(nèi)分泌治療、外放射治療、外放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療等[6-7]。本研究分析RP 后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)患者的臨床及隨訪資料，分析治療后中位生存期及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況，探討RP 后生化復(fù)發(fā)患者最優(yōu)的治療方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究分析2010 年1 月至2018 年12 月在江蘇省徐州市中心醫(yī)院泌尿外科接受RP 后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)并采用治療的132 例患者的臨床和隨訪資料，數(shù)據(jù)來(lái)源于臨床病歷和病理報(bào)告，已得到相關(guān)倫理機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)治療方式的不同，將其分為外放射治療組（36 例）、內(nèi)分泌治療組（45 例）和聯(lián)合治療組（外放射聯(lián)合內(nèi)分泌治療，51 例）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為前列腺癌；②接受了RP；③出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)后采用了內(nèi)分泌治療、外放射治療或聯(lián)合治療中的一種。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏病理資料；②缺乏隨訪資料；③RP 前采用新輔助治療；④合并其他腫瘤。

1.3 治療方法

①內(nèi)分泌治療：采用促黃體素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）類似物（醋酸戈舍瑞林3.6 mg/次，皮下注射1 次/4 周）。②放射治療：采用適形調(diào)強(qiáng)放射療法，臨床靶區(qū)包括前列腺床和前列腺周圍組織，勾畫臨床靶區(qū)時(shí)應(yīng)考慮前列腺的尺寸、惡性腫瘤的位置和程度、陽(yáng)性切緣的位置等信息。以95%的等劑量覆蓋，照射總劑量為60～66 Gy。

1.4 臨床資料收集

收集的數(shù)據(jù)資料包括年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、Gleason 評(píng)分、病理分期、術(shù)前PSA、臨床分期及PSA 倍增時(shí)間。

1.5 隨訪

隨訪方式包括門診復(fù)診及電話隨訪，隨訪時(shí)間截至2020 年12 月31 日，治療后前6 個(gè)月每月復(fù)查一次PSA 水平，6 個(gè)月至兩年每3 個(gè)月復(fù)查PSA，兩年后每6 個(gè)月復(fù)查PSA，記錄出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，log-rank 檢驗(yàn)差異性。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較

三組年齡、BMI、術(shù)前PSA、Gleason 評(píng)分、臨床分期、PSA 倍增時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 三組臨床資料比較（例）

2.2 三組無(wú)生化復(fù)發(fā)生存情況

所有患者隨訪24～132 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間63.5 個(gè)月，外放射治療組、內(nèi)分泌治療組和聯(lián)合治療組的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率為50.0%、51.1%和66.7%，中位生存期分別為62.0、67.9、78.1 個(gè)月，聯(lián)合治療組的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率高于外放射治療組和內(nèi)分泌治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.727、3.992，P=0.017、0.046）。見圖1。

圖1 三組生存曲線

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組潮熱、尿道反應(yīng)、腸道反應(yīng)、性功能障礙發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

目前多數(shù)認(rèn)為影響RP 后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的因素包括術(shù)前PSA 值、腫瘤體積、Gleason 評(píng)分、臨床分期、手術(shù)切緣、組織侵犯（淋巴或精囊侵犯）等[8-9]。白培德等[10]研究肥胖與生化復(fù)發(fā)的關(guān)系，認(rèn)為BMI≥30 kg/m2與生化復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。侯佩先等[11]研究顯示，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值對(duì)RP 患者生化復(fù)發(fā)的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值患者生化復(fù)發(fā)發(fā)生率較高。王一寧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)68Ga-PSMA-11 PET/CT 診斷前列腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的效能優(yōu)于18F-FDG PET/CT，且能夠?qū)εR床疑似復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者更準(zhǔn)確地再分期。研究報(bào)道[13]，在RP后5 年出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)患者中，前列腺癌組織中驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5 陽(yáng)性表達(dá)率明顯較高。而有研究表明術(shù)前前列腺健康指數(shù)、糖皮質(zhì)激素受體、細(xì)胞質(zhì)分裂調(diào)控蛋白1 等與前列腺癌生化復(fù)發(fā)也有相關(guān)性[14-16]。但是目前對(duì)于RP 后生化復(fù)發(fā)的治療選擇仍有爭(zhēng)議。Shipley 等[17]研究了771 例RP 后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者，將其隨機(jī)分配到單純放療和放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的兩組，后者具有較高的PSA 無(wú)進(jìn)展率和較低的轉(zhuǎn)移性前列腺癌累積發(fā)生率。Lamb 等[18]的研究也表明，放射治療與內(nèi)分泌治療聯(lián)合可顯著提高長(zhǎng)期總生存率，降低轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)病率和前列腺癌的死亡率。

本研究分析了進(jìn)行外放射、內(nèi)分泌及外放射聯(lián)合內(nèi)分泌治療的RP 后生化復(fù)發(fā)患者，外放療治療使用適形調(diào)強(qiáng)放射療法，提高了安全性，減少了并發(fā)癥的發(fā)生[19-20]。內(nèi)分泌治療單獨(dú)采用醋酸戈舍瑞林，可抑制雙氫睪酮的分泌，有效地改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期[21-22]，排除了臨床使用曲普瑞林、亮丙瑞林等LHRH類似物及采用阿比特龍治療的患者，減少了組內(nèi)差異。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率高于外放射治療組和內(nèi)分泌治療組，提示聯(lián)合治療對(duì)RP 后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者有更好的預(yù)后，可能機(jī)制是外放射治療增強(qiáng)雄激素阻斷的作用[23]。而治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥直接影響患者的生存質(zhì)量，也不容忽視。Spratt 等[19]研究表明，內(nèi)分泌治療與潮熱、骨質(zhì)疏松、疲勞、性功能障礙等副作用相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，三組潮熱、尿道反應(yīng)、腸道反應(yīng)及性功能障礙的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。因此，外放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可獲得治療獲益與不良反應(yīng)之間更好的平衡，這與多項(xiàng)研究一致[24-25]。本研究分析了臨床上較常用的內(nèi)分泌及內(nèi)分泌聯(lián)合放療兩種治療方案，統(tǒng)計(jì)分析再次出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況，得出了聯(lián)合治療組更能總體獲益的結(jié)論，對(duì)于今后臨床治療方案的選擇有一定的參考意義。

但是本研究尚存在一定局限性。本研究中納入的樣本相對(duì)較小，且排除了一些缺乏隨訪資料的患者，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，存在相應(yīng)偏倚。因此需要更多前瞻性大樣本多中心研究驗(yàn)證這些結(jié)論。