袁 夢 秦茂權(quán) 王 彬 朱光華 楊 駿 吳潤暉 馬 潔 李斯丹

國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種外周全血細(xì)胞減少的骨髓衰竭綜合征[1]，重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）和極重型再生障礙性貧血（very severe aplastic anemia，vSAA）病情危重，如果得不到及時有效的治療，90%的患者在6 個月內(nèi)死于感染和/或出血[2]。異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是治療SAA 及vSAA 的主要手段[3]，但SAA 及vSAA 患者粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏，易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌、真菌感染，移植前患者合并嚴(yán)重感染，植入失敗率及移植相關(guān)死亡率會相應(yīng)增加[4]，是影響患者預(yù)后的不利因素[5]，建議移植前應(yīng)充分控制感染[6]，部分患者可能因反復(fù)感染無法控制而死亡，或因經(jīng)濟(jì)問題而放棄移植[7]。因此，合并感染的SAA 及vSAA 患者移植時機(jī)以及抗感染方案的選擇是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。本文報(bào)道了3 例移植前存在嚴(yán)重感染的病例，以期為治療類似患者提供臨床參考。

1 臨床資料

1.1 病例一

患兒，女，17 個月，因“發(fā)熱”于2014 年11 月到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院就診，根據(jù)血常規(guī)、骨髓穿刺和骨髓活檢等檢查診斷為vSAA[8]?；純嚎诜h(huán)孢素治療后血象（白細(xì)胞及血小板）無明顯改善，在中華骨髓庫找到人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）全相合的無關(guān)供者，2015 年1 月再次入院擬行無關(guān)全相合造血干細(xì)胞移植。移植前，患兒反復(fù)發(fā)熱、咳嗽，查體咽稍充血，雙肺呼吸音粗，可聞及少許痰鳴音，胸部CT 檢查提示肺部間實(shí)質(zhì)浸潤，左下肺有條索狀影，診斷為肺炎，完善常規(guī)病毒、細(xì)菌及真菌培養(yǎng)，無陽性結(jié)果，但患兒粒細(xì)胞缺乏，免疫功能低下，經(jīng)驗(yàn)性予靜脈點(diǎn)滴頭孢他啶和口服伏立康唑抗感染治療。治療5 d 后患兒體溫恢復(fù)正常，呼吸道癥狀及體征基本消失，復(fù)查胸部CT 較前變化不顯著?？垢腥痉磻?yīng)為部分緩解（感染轉(zhuǎn)歸的臨床標(biāo)準(zhǔn)：退熱或體溫下降1.5～2℃，血流動力學(xué)穩(wěn)定，呼吸困難等癥狀改善[9-10]），患兒在預(yù)防性抗感染的基礎(chǔ)上進(jìn)行移植，預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱（Fludarabine，F(xiàn)lu）+環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）+抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG），回輸單個核細(xì)胞計(jì)數(shù)為14.16×108/kg，CD34 陽性細(xì)胞為10×106/kg，予粒細(xì)胞集落刺激因子（granu1ocyte colony-stimu1ating factor，G-CSF）、血小板生成素（thermoplastic polyolefin，TPO）刺激骨髓造血治療。移植第9 天（回輸單個核細(xì)胞及CD34 陽性細(xì)胞記為移植第0 天），患兒出現(xiàn)高熱，復(fù)查血培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌敗血癥，調(diào)整抗生素為亞胺培南+阿米卡星，治療6 d 后患兒體溫恢復(fù)正常，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，肺CT 病變較前明顯好轉(zhuǎn)，肺部少量間實(shí)質(zhì)浸潤，腹部超聲未見感染性病灶，遂降級抗生素。移植第13 天白細(xì)胞植入，移植第17 天血小板植入，植入證據(jù)為完全供者型，患兒口服環(huán)孢素（Ciclosporin，CsA）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF），靜脈點(diǎn)滴甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）抗排異，無明顯移植物抗宿主?。╣raft-versushost disease，GVHD）表現(xiàn)，隨訪至移植后5 年，患兒生活質(zhì)量良好。

1.2 病例二

患兒，男，12 歲，因“發(fā)熱、腹痛、皮膚黏膜出血點(diǎn)”于2015 年2 月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，根據(jù)血常規(guī)、骨髓穿刺和骨髓活檢等檢查診斷為SAA[8]?；純何凑业饺嗪瞎┱?，與其母HLA 6/10 位點(diǎn)相合，移植前多次腹部B 超提示闌尾炎合并周圍組織包裹，C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）明顯升高，診斷闌尾炎，血培養(yǎng)陰性且無敗血癥表現(xiàn)，予靜脈點(diǎn)滴美羅培南、奧硝唑抗感染治療，靜脈點(diǎn)滴伏立康唑防治真菌感染。治療3 d 后患兒體溫恢復(fù)正常，腹部體征陰性，復(fù)查B 超提示闌尾病灶局限，無腹膜炎表現(xiàn)。病情平穩(wěn)后，患兒在抗感染治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行移植，預(yù)處理方案為Flu+CTX＋ATG，回輸單個核細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.7×108/kg，CD34 陽性細(xì)胞為5.2×106/kg。移植后給予G-CSF、TPO 刺激骨髓造血治療，移植過程中患兒無發(fā)熱、腹痛等表現(xiàn)。移植第17 天，腹部B 超提示腹部實(shí)質(zhì)臟器未見明顯異常，闌尾病變局限并較前明顯好轉(zhuǎn)，未見明顯腹腔感染，降級抗生素治療。移植第16 天白細(xì)胞植入，移植第20 天血小板植入，植入證據(jù)為完全供者型。移植術(shù)后患兒口服CsA、MMF、靜脈點(diǎn)滴MTX，出院后患兒口服CsA 抗排異治療，無明顯GVHD 表現(xiàn)，隨訪至移植后3 年，患兒恢復(fù)良好。

1.3 病例三

患兒，男，19 個月，因“發(fā)熱”于2020 年9 月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，根據(jù)血常規(guī)、骨髓穿刺和骨髓活檢等檢查診斷為SAA[8]。患兒反復(fù)發(fā)熱、咳嗽，雙肺聽診呼吸音粗，血培養(yǎng)提示嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥，胸部CT 提示右肺中葉外側(cè)段葉間胸膜下方可見球形致密影，邊緣毛糙，雙肺散在炎癥（圖1A），以右肺中葉為著，1，3-β-D 葡聚糖檢測（簡稱“G試驗(yàn)”）及半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（簡稱“GM 試驗(yàn)”）均陽性，故診斷為真菌性肺炎，予頭孢他啶阿維巴坦、美羅培南、替考拉寧、阿米卡星聯(lián)合抗細(xì)菌感染，伏立康唑、卡泊芬抗真菌治療。治療27 d 后，患兒發(fā)熱峰有所下降，但仍未降至正常，復(fù)查血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，胸部CT 提示右肺中葉球形病變較前有所縮?。▓D1B）?？垢腥局委熀蟾腥驹罘€(wěn)定，沒有血流感染，體溫尚平穩(wěn)，為潛在移植時機(jī)，雖存在巨大風(fēng)險，但為爭取移植時機(jī)，與患兒家屬溝通后在積極抗感染的前提下行造血干細(xì)胞移植。患兒未找到全相合供者，與其父HLA 7/10 位點(diǎn)相合，預(yù)處理方案為Flu+CTX+ATG，回輸單個核細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.72×108/kg，CD34 陽性細(xì)胞為15.12×106/kg，回輸后給予G-CSF、TPO 刺激骨髓造血。移植第15 天白細(xì)胞植入，移植第14 天血小板植入。移植第24 天患兒體溫平穩(wěn)，無明顯呼吸道癥狀，復(fù)查胸部CT 較前有所好轉(zhuǎn)，雙肺浸潤減少，腹部超聲未見感染性病灶，降級抗生素使用。移植術(shù)后患兒口服CsA+MMF、靜脈點(diǎn)滴MTX，出院后患兒口服CsA抗排異治療，根據(jù)血藥濃度調(diào)整環(huán)孢素劑量，無明顯GVHD 表現(xiàn)?；純貉螅ò准?xì)胞及血小板）恢復(fù)良好，最晚隨訪至2021 年9 月，目前仍在隨訪中，患兒生存良好。

圖1 治療前后患兒胸部CT

1.4 倫理審批

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，研究對象知情同意并簽署知情同意書。

2 討論

合并嚴(yán)重感染的SAA 及vSAA 患者植入失敗率及移植相關(guān)死亡率會相應(yīng)增加，但放棄移植患兒造血無法恢復(fù)、感染無法控制[4]。國際AA 研究小組提出移植前患兒存在嚴(yán)重感染是HSCT 的不利因素[11-12]，因移植前合并中樞、鼻竇及肺部真菌感染而放棄移植的患者，比例分別為85%、24%、39%[13]。然而，對于合并嚴(yán)重感染的SAA 患者，造血干細(xì)胞移植可能是促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)，控制感染進(jìn)展的有效治療方式[14-15]。歐洲血液和骨髓移植學(xué)會研究表明，移植前侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）對患者生存情況無顯著影響[16]，一些研究也表明移植前IFI 不是HSCT 的禁忌證[17-18]。移植前合并IFI 及血行感染（bloodstream infection，BSI）對預(yù)后的影響有待進(jìn)一步大樣本研究，合并嚴(yán)重感染是否可行HSCT，尤其是對于兒童數(shù)據(jù)仍無統(tǒng)一意見，但BSI、IFI 可能并不是移植的禁忌證。

目前對于活動性感染患者的移植時機(jī)選擇存在爭議。2009 年英國診療指南指出，在免疫抑制治療和造血干細(xì)胞移植前，應(yīng)首先治療感染與出血[11]，建議在移植前完全控制感染[4]。但感染完全控制所需時間較長且部分患者感染無法控制，如果治療策略是在移植前完全控制感染，部分患者可能因反復(fù)感染死亡而失去移植時機(jī)，或者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)問題而放棄移植[7]。移植前是否完全控制感染存在爭議[19]，縮短診斷至移植的時間可能有利于移植患者的預(yù)后[20]。因此，移植前感染的控制程度以及如何平衡感染風(fēng)險與延誤移植風(fēng)險成為臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。

2017 年AA 診療指南中指出SAA 的感染治療方案應(yīng)依據(jù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱指南，合并感染的SAA 患者均屬于高危患者，由于患者長期粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致了血培養(yǎng)陽性率明顯下降，在充分評估患者情況后，需盡快進(jìn)行廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療，及時根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整用藥[21-22]?？垢腥局委煼桨缚筛鶕?jù)患者一般狀況、病原學(xué)檢查、G/GM 試驗(yàn)、影像學(xué)檢查綜合評估感染程度，應(yīng)用粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱指南中高?；颊叩慕惦A梯策略控制感染，待患者達(dá)到感染控制穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)（體溫控制穩(wěn)定或明顯下降、無新發(fā)感染病灶、CRP/PCT 正常或明顯下降）后，可盡快選擇移植[22]。

肺部感染患者若無病原學(xué)結(jié)果，首選以覆蓋革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌藥物——碳青霉烯類，根據(jù)病情變化聯(lián)合抗革蘭氏陽性菌藥物控制感染，必要時加用抗真菌或耐藥菌治療，感染控制后可按照降階梯策略制訂后續(xù)抗感染方案[23]。本研究中，病例一積極完善相關(guān)病原學(xué)證據(jù)，病原體包括細(xì)菌、真菌及病毒，并經(jīng)驗(yàn)性予以廣譜抗生素類藥物，肺部病變有所改善，取得了適宜的移植時機(jī)，并成功進(jìn)行了HSCT。因此，合并肺部感染的患兒可在感染控制穩(wěn)定后盡快移植，對于感染無法控制的患者，可嘗試在感染較穩(wěn)定時進(jìn)行挽救性移植。

合并急性穿孔性闌尾炎的SAA 患者病情重、進(jìn)展快，但由于患者血小板嚴(yán)重減少，無法進(jìn)行手術(shù)治療，可在強(qiáng)效抗感染治療（如伊米培南/西司他丁等廣譜抗生素）的基礎(chǔ)上行緊急HSCT[4]。在移植過程中，若闌尾炎進(jìn)展為闌尾周圍膿腫，可聯(lián)合替考拉寧控制感染同時超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺引流，患者預(yù)后良好[4]。本研究中，病例二未合并闌尾穿孔及腹膜炎，選用碳青霉烯類藥物進(jìn)行保守治療，復(fù)查影像學(xué)好轉(zhuǎn)后進(jìn)行移植，移植過程中感染灶未進(jìn)展，預(yù)后良好。因此，對于合并闌尾炎的SAA 患兒，可根據(jù)患者的一般狀況、闌尾炎的分型、病原學(xué)檢查結(jié)果及影像學(xué)表現(xiàn)綜合選擇治療方案，如存在急性穿孔等緊急情況，可在強(qiáng)效抗感染下選擇緊急HSCT，而符合闌尾炎保守治療指證的可先積極抗感染后再進(jìn)行移植。為防止病灶擴(kuò)大，抗感染方案均應(yīng)首選碳青霉烯類，根據(jù)病情變化聯(lián)合抗革蘭氏陽性菌、抗真菌或耐藥菌治療。

合并敗血癥的SAA 患者因長期粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致血培養(yǎng)陽性率明顯下降，有研究表明，陽性檢出率僅為8.3%[23]。對疑似敗血癥的患兒應(yīng)盡快進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，首選碳青霉烯類廣譜抗生素，發(fā)熱持續(xù)超過3 d者，則考慮聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陽性菌的藥物，發(fā)熱持續(xù)4～7 d，聯(lián)合抗真菌治療[22-23]。本研究中，病例三積極完善相關(guān)血培養(yǎng)證據(jù)，并經(jīng)驗(yàn)性予以碳青霉烯類抗生素，聯(lián)合抗真菌治療，依據(jù)病情變化及時調(diào)整用藥，患兒體溫下降，血培養(yǎng)陰性，取得了適宜的移植時機(jī)，并成功進(jìn)行了HSCT。對于合并敗血癥的患兒建議感染控制穩(wěn)定后盡快移植，如存在無法控制的敗血癥，尤其是真菌敗血癥，可嘗試緊急挽救性移植。

本研究中的預(yù)處理方案采用非清髓性FCA 方案（Flu+CTX+ATG）。因考慮到對兒童的生長發(fā)育影響及遠(yuǎn)期惡性腫瘤風(fēng)險，預(yù)處理方案中未加用全身照射。有研究表明，移植后應(yīng)用CsA+MTX+MMF 的強(qiáng)化GVHD預(yù)防方案可能有助于降低其發(fā)病率[24-25]。本研究中患兒均使用強(qiáng)化方案且均未發(fā)生急慢性GVHD。合并感染的SAA 及vSAA 患者目前關(guān)于是否移植以及移植時機(jī)問題仍存爭議，但感染并不是移植禁忌證。首先應(yīng)積極抗感染治療，抗感染方案均依據(jù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱指南，如體溫及感染指標(biāo)有所改善，且影像學(xué)等資料提示感染控制后應(yīng)盡快行HSCT，感染難以控制者可嘗試行挽救性移植。