郭峰 竇婧 王曉波 馬燕 樂(lè)永紅 王曉忠

乙型肝炎病毒(HBV)感染在世界范圍內(nèi)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是導(dǎo)致肝纖維化的重要原因之一[1]。肝纖維化有可能發(fā)展為肝硬化，如果不加以干預(yù)，可能發(fā)展成為肝癌和肝衰竭[2]。目前對(duì)于肝纖維化的早期診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是病理學(xué)診斷。近年來(lái)，隨著無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)的興起，對(duì)于肝纖維化的診斷增加了不少新的方法[3-5]。本研究旨在對(duì)ALT小于2倍ULN的慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化患者肝臟穿刺的病理及臨床特征進(jìn)行觀察描述，同時(shí)對(duì)無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷方法(FibroTouch、FIB-4、APRI)對(duì)進(jìn)展期肝纖維化(≥S2)的診斷價(jià)值做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月至2019年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院并行肝臟組織學(xué)穿刺檢查的CHB患者108例，診斷均符合《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲≤年齡≤70歲；②HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，HBeAg陰性或陽(yáng)性；③HBV-DNA陰性或陽(yáng)性；④一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)肝臟穿刺活組織檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒性肝炎或人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染者；②藥物性肝損傷者；③非酒精和酒精性脂肪肝患者；④膽汁淤積性肝病、遺傳代謝性肝病者；⑤靜脈用藥者；⑥原發(fā)性肝癌或肝功能衰竭者；⑦右肝有占位性腫瘤、囊腫者；⑧影像學(xué)或病理已提示肝硬化者；⑨失代償期肝硬化患者。

三、研究方法

收集患者的一般資料，并進(jìn)行血常規(guī)、肝功、凝血功能、FibroTouch檢測(cè)并記錄肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)，計(jì)算FIB-4和APRI指數(shù)。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)分析三種肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷曲線(xiàn)下面積(AUC)，確定截?cái)?cut-off)值、敏感度(SE)和特異度(SP)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)率(PPV)、陰性預(yù)測(cè)率(NPV)；對(duì)其應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行客觀評(píng)估與比較。

四、肝穿刺活組織檢查

采用快速肝穿刺術(shù)，患者及家屬均簽署肝組織學(xué)穿刺知情同意書(shū)。術(shù)前檢查血常規(guī)、凝血功能、血型及基本生命體征。肝組織置入10%甲醛溶液中固定，石蠟包埋切片，行常規(guī)HE染色，由新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科進(jìn)行病理組織學(xué)診斷。肝組織病理學(xué)纖維化程度(S)診斷標(biāo)準(zhǔn)：S1，匯管區(qū)纖維擴(kuò)大，局部竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2，匯管區(qū)周?chē)w維化，纖維間隔形成、小葉結(jié)構(gòu)保留；S3，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化；S4，早期肝硬化或肯定的肝硬化。

五、檢測(cè)儀器與方法

HBV-DNA的檢測(cè)采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)-熒光探針?lè)?，儀器采用瑞士羅氏Light Cycler TM實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀；HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司；肝功能采用全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)。整個(gè)操作過(guò)程均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)與儀器的操作手冊(cè)實(shí)施。

六、肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)

FIB-4計(jì)算公式：FIB-4=[年齡(歲)×AST(U/L)]/[PLT計(jì)數(shù)(×109/L)×ALT的平方根]；APRI指數(shù)計(jì)算公式：APRI計(jì)算公式為[(AST/ULN)×100/PLT(×109/L)]。

七、FibroTouch檢查

在肝穿刺檢查前、后1個(gè)月內(nèi)，應(yīng)用肝臟瞬時(shí)彈性成像掃描儀(FibroTouch-B型，中國(guó)無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)對(duì)患者進(jìn)行LSM測(cè)量并記錄，具體方法參照FibroTouch用戶(hù)操作手冊(cè)。

八、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共入組108例慢性乙型肝炎肝穿患者，男性58例，女性50例；肝纖維化分級(jí)：S0 4例，S1 55例，S2 31例，S3 15例，S4 7例。S0、S1、S2、S3、S4之間，在性別、年齡、WBC、Hb、PLT、ALT、AST、Alb、AKP、PT、PTA、FIB、HBV DNA方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在AST/ALT、AST/PLT、γ-GT、FibroTouch、FIB-4、APRI方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

二、CHB患者肝穿

其中

三、ALT<2ULN慢性乙型肝炎患者肝穿病理和臨床特征

ALT<1ULN與1ULN≤ALT<2ULN兩組患者在年齡、性別、WBC、Hb、PLT、Alb、γ-GT、PT、PTA、FIB、HBV DNA、HBsAg定量、肝纖維化程度、FIB-4方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在AST、AST/PLT、FibroTouch、APRI方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ALT<1ULN慢性乙型肝炎患者中

表1 ALT<2ULN慢性乙型肝炎肝纖維化患者的基線(xiàn)特征

表2 慢性乙型肝炎肝穿患者

表3 ALT<2ULN慢性乙型肝炎患者肝穿病理和臨床特征

四、三種無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷方法對(duì)CHB進(jìn)展性肝纖維化(≥S2)的診斷價(jià)值

運(yùn)用受試者工作特征曲線(xiàn)下面積(AUC)比較FibroTouch、FIB-4、APRI指數(shù)三種無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷方法對(duì)CHB進(jìn)展性肝纖維化(≥S2)的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示：FibroTouch的AUC為0.73(0.63～0.82)，截?cái)嘀?0.55，敏感度57%，特異度86%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值79%，陰性預(yù)測(cè)值69%；FIB-4的AUC為0.71(0.62～0.81)，截?cái)嘀?.08，敏感度66%，特異度69%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值66%，陰性預(yù)測(cè)值69%；APRI的AUC為0.66(0.56～0.77)，截?cái)嘀?.51，敏感度47%，特異度85%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值74%，陰性預(yù)測(cè)值64%。提示FibroTouch對(duì)CHB進(jìn)展性肝纖維化(≥S2)的診斷價(jià)值高于FIB-4、APRI指數(shù)。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 FibroTouch、FIB-4、APRI對(duì)ALT<2ULN的CHB肝纖維化(≥S2)診斷價(jià)值的ROC曲線(xiàn)

討 論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)肝臟組織學(xué)檢查不同纖維化程度的患者在AST /ALT、AST/PLT、GGT、FibroTouch、FIB-4、APRI方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外在對(duì)顯著(≥S2)與非顯著肝硬化(

2018年美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎指南建議年齡40歲以上ALT正常，HBV DNA>1×106IU/mL并且肝臟活檢提示明顯炎癥或纖維化的，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療[15]。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)更新的指南中也提出無(wú)肝硬化的患者, 當(dāng)血清HBV DNA水平>2 000 IU/mL、ALT正?；虼笥赨LN及肝臟活組織檢查顯示至少存在中度壞死性炎癥和 (或) 中度肝纖維化，應(yīng)考慮抗病毒治療[16]。我國(guó)2019年的慢性乙型肝炎防治指南中對(duì)清 HBV DNA 陽(yáng)性、ALT正?；颊撸谐隽?條情況，符合5條中之一需抗病毒治療，其中就包括肝臟組織學(xué)明顯炎癥和纖維化的患者[6]。本研究中ALT<1 ULN和1 ULN≤ALT<2 ULN患者存在明顯肝纖維化的(≥S2)均占各組的40%以上。由此可見(jiàn)肝臟活檢在抗病毒治療指征中的重要性。當(dāng)然，國(guó)內(nèi)外指南中也提出如無(wú)法進(jìn)行肝臟活檢，也可進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性肝纖維化方法進(jìn)行評(píng)估，但仍無(wú)法作為肝臟疾病程度評(píng)判的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

表4 3種無(wú)創(chuàng)診斷方法對(duì)ALT<2ULN的CHB肝纖維化(≥S2)診斷價(jià)值比較

本研究樣本量尚小，且S0和S4的患者數(shù)量少，今后希望能通過(guò)多中心合作及擴(kuò)大樣本量的方法再進(jìn)行研究，以提高結(jié)果的可信度。

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