汝國(guó)棟 張純宣 王垂芳 宋來高 汝琦

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)病率在全球位居第六，每年因肝癌而死亡的患者高達(dá)60萬，其中發(fā)展中國(guó)家約占82.0%[1]。有研究指出，我國(guó)肝癌患者大多是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致[2]。針對(duì)肝癌，臨床常采用手術(shù)方法治療，譬如通過切除肝臟腫瘤以延長(zhǎng)患者生存期的肝切除術(shù)。既往研究已證實(shí)，肝切除術(shù)后患者的生存質(zhì)量可得到改善[3]。但同時(shí)也需預(yù)防術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生，這是導(dǎo)致患者圍術(shù)期死亡的主要原因，降低了肝切除術(shù)的安全性，因此術(shù)前如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝癌患者的肝功能至關(guān)重要。有研究表示，肝切除術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生可能與腫瘤直徑、肝功能受損嚴(yán)重程度等因素有關(guān)[4]。也有研究指出，大范圍肝切除是導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能衰竭的重要原因[5]。但臨床上對(duì)其影響因素尚存在爭(zhēng)議，且缺少關(guān)于這方面的研究報(bào)道。故本次選取105例行肝切除術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的影響因素及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值(APRI)與外周血5-羥色胺(5-HT)水平對(duì)其預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果如下：

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年2月至2020年3月診治的105例行肝切除術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)》[6]中的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診；②臨床資料完整；③年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②術(shù)前接受放療、化療及介入等治療。105例受試者中男性56例(53.33%)、女性49例(46.67%)，年齡35～72歲，平均值(53.52±5.85)歲。Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)49例(46.67%)、B級(jí)35例(33.33%)、C級(jí)21例(20.00%)。

二、研究方法

(一)調(diào)查內(nèi)容及其方法 設(shè)計(jì)統(tǒng)一的病例調(diào)查表，由專業(yè)醫(yī)師收集行肝切除術(shù)患者臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、有無高血壓和糖尿病史、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、術(shù)前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、血小板(platelets,PLT)、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、術(shù)前凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、術(shù)前白蛋白、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、失血量、肝門梗阻時(shí)間、肝切除范圍、術(shù)前APRI、術(shù)前5-HT等。

(1)Child-Pugh分級(jí)：評(píng)估內(nèi)容包括一般狀況、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等，按照1、2、3分進(jìn)行評(píng)估，總分為15分，其中A級(jí)表示5～6分，手術(shù)危險(xiǎn)度相對(duì)較小，B級(jí)表示7～9分，手術(shù)危險(xiǎn)度中等；C級(jí)表示≥10分，手術(shù)危險(xiǎn)度相對(duì)較大。

(2)肝切除范圍：根據(jù)國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)將術(shù)中切除的肝段分為大范圍肝切除(≥3肝段)與小范圍肝切除(<3肝段)。

(3)檢測(cè)方法：①腫瘤數(shù)目和腫瘤直徑檢測(cè)：于患者入院24 h內(nèi)采用64排螺旋增強(qiáng)CT對(duì)肝臟進(jìn)行掃描，記錄肝臟的腫瘤數(shù)據(jù)及直徑。②生化指標(biāo)檢測(cè)。于手術(shù)前2 d采集患者空腹靜脈血5 mL，采用DT480生化檢測(cè)儀檢測(cè)ALT、AST；采用Sysmex XE-5000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)PTL、白蛋白，計(jì)算APRI，其公式=[(AST/正常值上限)/(PTL×109/L)]×100；采用PUN-2048A凝血檢測(cè)儀檢測(cè)PT；采用ELISA法檢測(cè)5-HT，試劑盒由武漢化酶生物有限公司提供。

(二)肝功能衰竭判斷 ①肝功能衰竭判斷標(biāo)準(zhǔn)：肝切除術(shù)后第5天血清膽紅素>50 μmol/L，PT<1/2正常值范圍或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>正常值范圍。②肝功能衰竭分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)—實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，但無需特殊處理或改變用藥方案；B級(jí)—改變用藥方案后病情相對(duì)穩(wěn)定，無需行有創(chuàng)治療；C級(jí)—改變用藥方案后病情無改善，需行血液透析、人工肝支持等有創(chuàng)治療。

(三)隨訪 于患者出院后開始隨訪，隨訪方式以電話、門診復(fù)查等為主，時(shí)間為6個(gè)月，于術(shù)后第1個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月進(jìn)行隨訪。

三、觀察指標(biāo)

(1)觀察105例患者術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率及死亡率。

(2)分析影響肝切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的因素。

(3)對(duì)比兩組術(shù)前APRI、5-HT表達(dá)量。

(4)評(píng)估APRI、5-HT預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的AUC值、敏感度、特異度。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、手術(shù)結(jié)果

105例受試者中，經(jīng)肝切除術(shù)治療后出現(xiàn)肝功能衰竭共21例，百分比為20.00%，其中依據(jù)肝功能衰竭分級(jí)：A級(jí)14(66.67%)、B級(jí)5(23.81%)、C級(jí)2例(9.52%)。21例肝功能衰竭患者中經(jīng)隨訪6個(gè)月，出現(xiàn)1例死亡，百分比為4.76%。

二、單因素分析

A組與B組在性別、體重、高血壓、糖尿病、術(shù)前ALT、術(shù)前AST、腫瘤數(shù)目、肝門阻斷時(shí)間比較中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而在年齡、腫瘤直徑、術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、失血量、肝切除范圍比較中，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 肝切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的單因素分析

三、二分類Logistic回歸分析

以“術(shù)后是否發(fā)生肝功能衰竭”為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以“年齡、腫瘤直徑(≥10 cm=1，<10 cm=0)、術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)(C級(jí)=1，B級(jí)=2，A級(jí)=0)、失血量(>1 000 mL=1，≤1 000 mL=0)、肝切除范圍(大范圍肝切除=1，小范圍肝切除=0)”為自變量，以“術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白、手術(shù)時(shí)間”為協(xié)變量；經(jīng)二分類Logistic回歸分析顯示，年齡、腫瘤直徑≥10 cm、術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)為C/B級(jí)、手術(shù)時(shí)間、失血量>1 000 mL、大范圍肝切除為影響肝切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素。詳見表2。

表2 影響肝切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的二分類Logistic回歸分析

四、術(shù)前APRI、5-HT比較

A組術(shù)前APRI、5-HT高于B組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術(shù)前APRI、5-HT比較

五、ROC曲線分析

APRI、5-HT預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的AUC分別為0.996、0.853(P<0.05)；敏感度分別為100.00%、81.00%，特異度分別為95.20%、84.50%。詳見表4和圖1。

討 論

近年來，隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，臨床醫(yī)生將更多地關(guān)注患者術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防。其中，肝功能衰竭為肝切除術(shù)后最為嚴(yán)重并發(fā)癥，同時(shí)也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[7]?？赡苁且蚋喂δ芩ソ邥?huì)使其他器官功能出現(xiàn)不同程度的損傷，而這些器官的損傷又會(huì)進(jìn)一步加重對(duì)肝臟的損害，并且臨床針對(duì)肝功能衰竭的治療方法有限，效果也欠佳，故術(shù)后具有較高的死亡率。有數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后肝功能衰竭引起的死亡占術(shù)后總死亡率的18.0%～75.0%[8]。目前臨床上對(duì)于引發(fā)肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素尚未明確。有研究指出，肝切除術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生可能與術(shù)中出血量、低蛋白血癥、凝血功能異常等因素有關(guān)，通過加重對(duì)肝臟的損害，引起肝功能衰竭[9]。也有研究指出，肝功能衰竭可能與年齡、腫瘤直徑等因素有關(guān)[10]。本文為了明確肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的影響因素，將上述因素納入二分類Logistic回歸模型中分析，結(jié)果顯示年齡、腫瘤直徑≥10 cm、術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)為C/B級(jí)、手術(shù)時(shí)間、失血量>1 000 mL、大范圍肝切除為影響肝切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素。

表4 APRI、5-HT的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 APRI、5-HT的ROC曲線分析

年齡是影響很多疾病預(yù)后的危險(xiǎn)因子，因年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體功能也會(huì)隨之減退。在單因素分析中可見，肝功能衰竭者的年齡明顯高于非肝功能衰竭者，提示年齡會(huì)在一定程度上影響肝細(xì)胞再生能力及引起殘留肝細(xì)胞儲(chǔ)備功能不足，最終誘發(fā)肝功能衰竭。腫瘤直徑大小決定著肝臟手術(shù)切除面積，即腫瘤直徑越大，切除范圍也越大，殘留肝細(xì)胞則越少。有研究指出，肝臟腫瘤直徑>10 cm者的遠(yuǎn)期生存率低于肝臟腫瘤直徑<10 cm者[11]?？赡苁且虼笾睆礁伟┠[瘤侵襲力更強(qiáng)，不僅會(huì)侵犯周圍血管，還易形成癌栓，加重對(duì)肝功能的損傷。唐麗等[12]指出，PT異常、術(shù)中大量失血、手術(shù)時(shí)間與術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生密切相關(guān)，可能是因凝血功能異常，會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)中大量出血，而大出血的發(fā)生又會(huì)導(dǎo)致肝組織缺血缺氧，產(chǎn)生大量炎癥因子及自由基，造成肝臟造成再灌注損傷，增加肝衰竭發(fā)生率。而手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)又會(huì)增加術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，并且長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)離不開長(zhǎng)時(shí)間的麻醉，而麻醉藥物可損傷肝功能，引發(fā)術(shù)后肝衰竭。白蛋白是機(jī)體重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所合成，當(dāng)其含量減少說明肝功能受損，機(jī)體免疫力也會(huì)相應(yīng)下降[13]。而Child-Pugh分級(jí)是臨床量化肝臟儲(chǔ)備功能的重要標(biāo)準(zhǔn)，其級(jí)別越高說明肝臟儲(chǔ)備功能越差[14]?；诎椎鞍着cChild-Pugh分級(jí)的研究，本文認(rèn)為兩者之間具有密切聯(lián)系，在Spearman相關(guān)性分析中可見，白蛋白與Child-Pugh分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，即白蛋白含量越低，Child-Pugh分級(jí)越高，可能是因白蛋白的降低導(dǎo)致患者免疫功能低下，而受損的肝臟又會(huì)受到有害物質(zhì)的進(jìn)一步損害，最終引發(fā)肝功能衰竭。

術(shù)后肝功能衰竭的出現(xiàn)通常是由肝臟儲(chǔ)備功能不足或肝再生不良等因素引起?；诖耍g(shù)前如何準(zhǔn)確判斷術(shù)后肝臟儲(chǔ)備功能和肝再生功能顯得尤為重要，能為預(yù)測(cè)肝功能衰竭的發(fā)生提供重要依據(jù)。肝穿刺活組織檢查為臨床評(píng)估肝功能的重要方法，雖然是臨床確診肝纖維化或肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)操作，且存在取材不準(zhǔn)及術(shù)中、術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于部分患者難以接受[15]。APRI于2003年首次提出，眾多研究認(rèn)為APRI可作為評(píng)估肝功能的客觀指標(biāo)[16-17]。在肝纖維化及肝硬化過程中，AST與PTL表現(xiàn)出相反的變化趨勢(shì)。其中，線粒體的損傷會(huì)導(dǎo)致AST大量釋放入血，出現(xiàn)血清中含量顯著上升；而在此時(shí)，受肝硬化、門靜脈高壓等因素的影響，可引起脾功能亢進(jìn)，破壞血小板，最終導(dǎo)致其含量下降。因此本文認(rèn)為APRI會(huì)隨著肝纖維化的嚴(yán)重程度而增大，可作為評(píng)估肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的指標(biāo)。5-HT是一種儲(chǔ)存于血小板內(nèi)的物質(zhì)。既往研究表示，5-HT在促進(jìn)肝細(xì)胞有絲分裂中具有重要作用，能起到誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖[18]。研究結(jié)果顯示，A組的5-HT含量低于B組，經(jīng)分析可能與肝臟再生有關(guān)，而術(shù)前低5-HT表達(dá)又會(huì)引起術(shù)后肝功能恢復(fù)延遲，甚至出現(xiàn)功能衰竭等不良后果?；贏PRI、5-HT的研究，本文將其納入ROC曲線分析，結(jié)果顯示APRI、5-HT預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的AUC分別為(0.996、0.853)；提示兩者具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，能較好地預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能衰竭的臨床結(jié)局。

綜上所述，影響肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素為年齡、腫瘤直徑、術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、失血量、肝切除范圍，可通過術(shù)前行APRI、5-HT檢測(cè)，為預(yù)測(cè)肝功能衰竭的發(fā)生提供參考。本文為回顧性研究，且樣本量較小，在數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)方面可能存在偏差，尚需大樣本進(jìn)一步研究。