汝國棟 張純宣 王垂芳 宋來高 汝琦

經(jīng)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)病率在全球位居第六，每年因肝癌而死亡的患者高達60萬，其中發(fā)展中國家約占82.0%[1]。有研究指出，我國肝癌患者大多是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致[2]。針對肝癌，臨床常采用手術方法治療，譬如通過切除肝臟腫瘤以延長患者生存期的肝切除術。既往研究已證實，肝切除術后患者的生存質(zhì)量可得到改善[3]。但同時也需預防術后肝功能衰竭的發(fā)生，這是導致患者圍術期死亡的主要原因，降低了肝切除術的安全性，因此術前如何準確預測肝癌患者的肝功能至關重要。有研究表示，肝切除術后肝功能衰竭的發(fā)生可能與腫瘤直徑、肝功能受損嚴重程度等因素有關[4]。也有研究指出，大范圍肝切除是導致患者出現(xiàn)肝功能衰竭的重要原因[5]。但臨床上對其影響因素尚存在爭議，且缺少關于這方面的研究報道。故本次選取105例行肝切除術患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的影響因素及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值(APRI)與外周血5-羥色胺(5-HT)水平對其預測價值。結果如下：

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年2月至2020年3月診治的105例行肝切除術患者的臨床資料。納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識》[6]中的肝癌診斷標準，經(jīng)病理檢查確診；②臨床資料完整；③年齡>18歲。排除標準：①存在腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；②術前接受放療、化療及介入等治療。105例受試者中男性56例(53.33%)、女性49例(46.67%)，年齡35～72歲，平均值(53.52±5.85)歲。Child-Pugh分級：A級49例(46.67%)、B級35例(33.33%)、C級21例(20.00%)。

二、研究方法

(一)調(diào)查內(nèi)容及其方法 設計統(tǒng)一的病例調(diào)查表，由專業(yè)醫(yī)師收集行肝切除術患者臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、有無高血壓和糖尿病史、術前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、術前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、血小板(platelets,PLT)、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、術前凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、術前白蛋白、術前Child-Pugh分級、手術時間、失血量、肝門梗阻時間、肝切除范圍、術前APRI、術前5-HT等。

(1)Child-Pugh分級：評估內(nèi)容包括一般狀況、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等，按照1、2、3分進行評估，總分為15分，其中A級表示5～6分，手術危險度相對較小，B級表示7～9分，手術危險度中等；C級表示≥10分，手術危險度相對較大。

(2)肝切除范圍：根據(jù)國際肝膽胰協(xié)會發(fā)布標準將術中切除的肝段分為大范圍肝切除(≥3肝段)與小范圍肝切除(<3肝段)。

(3)檢測方法：①腫瘤數(shù)目和腫瘤直徑檢測：于患者入院24 h內(nèi)采用64排螺旋增強CT對肝臟進行掃描，記錄肝臟的腫瘤數(shù)據(jù)及直徑。②生化指標檢測。于手術前2 d采集患者空腹靜脈血5 mL，采用DT480生化檢測儀檢測ALT、AST；采用Sysmex XE-5000全自動血細胞分析儀檢測PTL、白蛋白，計算APRI，其公式=[(AST/正常值上限)/(PTL×109/L)]×100；采用PUN-2048A凝血檢測儀檢測PT；采用ELISA法檢測5-HT，試劑盒由武漢化酶生物有限公司提供。

(二)肝功能衰竭判斷 ①肝功能衰竭判斷標準：肝切除術后第5天血清膽紅素>50 μmol/L，PT<1/2正常值范圍或國際標準化比值>正常值范圍。②肝功能衰竭分級標準：A級—實驗室檢查結果異常，但無需特殊處理或改變用藥方案；B級—改變用藥方案后病情相對穩(wěn)定，無需行有創(chuàng)治療；C級—改變用藥方案后病情無改善，需行血液透析、人工肝支持等有創(chuàng)治療。

(三)隨訪 于患者出院后開始隨訪，隨訪方式以電話、門診復查等為主，時間為6個月，于術后第1個月、第3個月、第6個月進行隨訪。

三、觀察指標

(1)觀察105例患者術后肝功能衰竭發(fā)生率及死亡率。

(2)分析影響肝切除術患者術后發(fā)生肝功能衰竭的因素。

(3)對比兩組術前APRI、5-HT表達量。

(4)評估APRI、5-HT預測肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的AUC值、敏感度、特異度。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、手術結果

105例受試者中，經(jīng)肝切除術治療后出現(xiàn)肝功能衰竭共21例，百分比為20.00%，其中依據(jù)肝功能衰竭分級：A級14(66.67%)、B級5(23.81%)、C級2例(9.52%)。21例肝功能衰竭患者中經(jīng)隨訪6個月，出現(xiàn)1例死亡，百分比為4.76%。

二、單因素分析

A組與B組在性別、體重、高血壓、糖尿病、術前ALT、術前AST、腫瘤數(shù)目、肝門阻斷時間比較中，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而在年齡、腫瘤直徑、術前PT、術前白蛋白、術前Child-Pugh分級、手術時間、失血量、肝切除范圍比較中，差異具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 肝切除術患者術后發(fā)生肝功能衰竭的單因素分析

三、二分類Logistic回歸分析

以“術后是否發(fā)生肝功能衰竭”為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以“年齡、腫瘤直徑(≥10 cm=1，<10 cm=0)、術前PT、術前白蛋白、術前Child-Pugh分級(C級=1，B級=2，A級=0)、失血量(>1 000 mL=1，≤1 000 mL=0)、肝切除范圍(大范圍肝切除=1，小范圍肝切除=0)”為自變量，以“術前PT、術前白蛋白、手術時間”為協(xié)變量；經(jīng)二分類Logistic回歸分析顯示，年齡、腫瘤直徑≥10 cm、術前PT、術前白蛋白、術前Child-Pugh分級為C/B級、手術時間、失血量>1 000 mL、大范圍肝切除為影響肝切除術患者術后發(fā)生肝功能衰竭的危險因素。詳見表2。

表2 影響肝切除術患者術后發(fā)生肝功能衰竭的二分類Logistic回歸分析

四、術前APRI、5-HT比較

A組術前APRI、5-HT高于B組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術前APRI、5-HT比較

五、ROC曲線分析

APRI、5-HT預測肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的AUC分別為0.996、0.853(P<0.05)；敏感度分別為100.00%、81.00%，特異度分別為95.20%、84.50%。詳見表4和圖1。

討 論

近年來，隨著手術技術的進一步發(fā)展，臨床醫(yī)生將更多地關注患者術后并發(fā)癥的預防。其中，肝功能衰竭為肝切除術后最為嚴重并發(fā)癥，同時也是導致患者死亡的重要原因[7]?？赡苁且蚋喂δ芩ソ邥蛊渌鞴俟δ艹霈F(xiàn)不同程度的損傷，而這些器官的損傷又會進一步加重對肝臟的損害，并且臨床針對肝功能衰竭的治療方法有限，效果也欠佳，故術后具有較高的死亡率。有數(shù)據(jù)顯示，術后肝功能衰竭引起的死亡占術后總死亡率的18.0%～75.0%[8]。目前臨床上對于引發(fā)肝功能衰竭的危險因素尚未明確。有研究指出，肝切除術后肝功能衰竭的發(fā)生可能與術中出血量、低蛋白血癥、凝血功能異常等因素有關，通過加重對肝臟的損害，引起肝功能衰竭[9]。也有研究指出，肝功能衰竭可能與年齡、腫瘤直徑等因素有關[10]。本文為了明確肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的影響因素，將上述因素納入二分類Logistic回歸模型中分析，結果顯示年齡、腫瘤直徑≥10 cm、術前PT、術前白蛋白、術前Child-Pugh分級為C/B級、手術時間、失血量>1 000 mL、大范圍肝切除為影響肝切除術患者術后發(fā)生肝功能衰竭的危險因素。

表4 APRI、5-HT的預測價值分析

圖1 APRI、5-HT的ROC曲線分析

年齡是影響很多疾病預后的危險因子，因年齡的增長，機體功能也會隨之減退。在單因素分析中可見，肝功能衰竭者的年齡明顯高于非肝功能衰竭者，提示年齡會在一定程度上影響肝細胞再生能力及引起殘留肝細胞儲備功能不足，最終誘發(fā)肝功能衰竭。腫瘤直徑大小決定著肝臟手術切除面積，即腫瘤直徑越大，切除范圍也越大，殘留肝細胞則越少。有研究指出，肝臟腫瘤直徑>10 cm者的遠期生存率低于肝臟腫瘤直徑<10 cm者[11]?？赡苁且虼笾睆礁伟┠[瘤侵襲力更強，不僅會侵犯周圍血管，還易形成癌栓，加重對肝功能的損傷。唐麗等[12]指出，PT異常、術中大量失血、手術時間與術后肝功能衰竭的發(fā)生密切相關，可能是因凝血功能異常，會導致患者術中大量出血，而大出血的發(fā)生又會導致肝組織缺血缺氧，產(chǎn)生大量炎癥因子及自由基，造成肝臟造成再灌注損傷，增加肝衰竭發(fā)生率。而手術時間過長又會增加術中出血風險，并且長時間的手術離不開長時間的麻醉，而麻醉藥物可損傷肝功能，引發(fā)術后肝衰竭。白蛋白是機體重要營養(yǎng)物質(zhì)，由肝實質(zhì)細胞所合成，當其含量減少說明肝功能受損，機體免疫力也會相應下降[13]。而Child-Pugh分級是臨床量化肝臟儲備功能的重要標準，其級別越高說明肝臟儲備功能越差[14]?；诎椎鞍着cChild-Pugh分級的研究，本文認為兩者之間具有密切聯(lián)系，在Spearman相關性分析中可見，白蛋白與Child-Pugh分級呈負相關，即白蛋白含量越低，Child-Pugh分級越高，可能是因白蛋白的降低導致患者免疫功能低下，而受損的肝臟又會受到有害物質(zhì)的進一步損害，最終引發(fā)肝功能衰竭。

術后肝功能衰竭的出現(xiàn)通常是由肝臟儲備功能不足或肝再生不良等因素引起?；诖?，術前如何準確判斷術后肝臟儲備功能和肝再生功能顯得尤為重要，能為預測肝功能衰竭的發(fā)生提供重要依據(jù)。肝穿刺活組織檢查為臨床評估肝功能的重要方法，雖然是臨床確診肝纖維化或肝硬化的金標準，但屬于有創(chuàng)操作，且存在取材不準及術中、術后出血風險，對于部分患者難以接受[15]。APRI于2003年首次提出，眾多研究認為APRI可作為評估肝功能的客觀指標[16-17]。在肝纖維化及肝硬化過程中，AST與PTL表現(xiàn)出相反的變化趨勢。其中，線粒體的損傷會導致AST大量釋放入血，出現(xiàn)血清中含量顯著上升；而在此時，受肝硬化、門靜脈高壓等因素的影響，可引起脾功能亢進，破壞血小板，最終導致其含量下降。因此本文認為APRI會隨著肝纖維化的嚴重程度而增大，可作為評估肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的指標。5-HT是一種儲存于血小板內(nèi)的物質(zhì)。既往研究表示，5-HT在促進肝細胞有絲分裂中具有重要作用，能起到誘導肝細胞增殖[18]。研究結果顯示，A組的5-HT含量低于B組，經(jīng)分析可能與肝臟再生有關，而術前低5-HT表達又會引起術后肝功能恢復延遲，甚至出現(xiàn)功能衰竭等不良后果。基于APRI、5-HT的研究，本文將其納入ROC曲線分析，結果顯示APRI、5-HT預測肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的AUC分別為(0.996、0.853)；提示兩者具有較高的預測價值，能較好地預測術后肝功能衰竭的臨床結局。

綜上所述，影響肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭的危險因素為年齡、腫瘤直徑、術前PT、術前白蛋白、術前Child-Pugh分級、手術時間、失血量、肝切除范圍，可通過術前行APRI、5-HT檢測，為預測肝功能衰竭的發(fā)生提供參考。本文為回顧性研究，且樣本量較小，在數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計方面可能存在偏差，尚需大樣本進一步研究。