楊曉陽 林廣裕 蔡曉瑩 楊淑馨 陳俊鐸

1 汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院兒童醫(yī)院 廣東汕頭 515041；2 汕頭職業(yè)技術學院 廣東汕頭 515041

兒童社區(qū)獲得性肺炎是兒科最常見的感染性疾病，兒童肺炎至今仍然是導致我國乃至全世界5歲以下兒童死亡的主要原因之一，其中絕大部分兒童肺炎為社區(qū)獲得性肺炎[1-4]。導致兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體包括細菌、呼吸道病毒、非典型微生物以及混合感染[4-5]。既往認為社區(qū)獲得性肺炎即是使用抗生素的指征[6-7]，近年來越來越多的研究顯示，病毒性感染在兒童社區(qū)獲得性肺炎中占有主要地位[3-4、8]。這部分社區(qū)獲得性肺炎如果沒有合并細菌感染，應該不需要使用抗生素治療。一直以來臨床上均將血常規(guī)中白細胞、C反應蛋白作為鑒別細菌性感染或病毒性感染的主要指標，以決定社區(qū)獲得性肺炎患兒是否需要使用抗生素治療，而一系列的臨床指南或診療規(guī)范均已明確提出了白細胞和CRP升高是指導社區(qū)獲得性肺炎中經(jīng)驗性抗生素的指征[6、9-10]。隨著對炎癥理論認識的深入，白細胞和CRP升高鑒別細菌抑或病毒性感染的意義有必要作進一步探討。筆者所在單位，有接近40%～50%的社區(qū)獲得性肺炎并未使用抗生素，其中，有部分患兒的白細胞和CRP升高均超過相關臨床指南所提出的使用抗生素的指征[6、11-13]。本文回顧性分析了社區(qū)獲得性肺炎患兒中白細胞和CRP數(shù)值與使用抗生素之間的關系，進一步探討白細胞和CRP作為指導社區(qū)獲得性肺炎中經(jīng)驗性使用抗生素的指標意義，以期能更合理地使用抗生素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月—2018年12月汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院兒童呼吸感染病區(qū)收治的5 720例兒童社區(qū)獲得性肺炎的臨床資料，主要對其應用抗生素及與白細胞和CRP的關系、病原學進行分析。納入標準為兒童呼吸感染病區(qū)收治的符合兒童社區(qū)獲得性肺炎診斷標準的年齡>28 d且≤14 y患兒；排除標準為住院未滿24 h。本研究通過汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查[倫理審查號：汕大醫(yī)附二倫審科(2021-21)號。

1.2 診斷標準

兒童社區(qū)獲得性肺炎定義參照《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》(2013年版和2019年版[1-2,4])。

1.3 研究方法

對兒童呼吸感染病區(qū)5年的社區(qū)獲得性肺炎患兒基本住院信息進行回顧性分析，綜合國內兒科專業(yè)書籍[14-15]、國外Gardner JG等[16]及Zhou Y等[17]對白細胞和CRP升高數(shù)值的分級建議進行分組，比較不同水平的白細胞和CRP抗生素使用情況差異。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般情況

2014年1月—2018年12月5年間我院兒童呼吸感染病區(qū)共收治社區(qū)獲得性肺炎患兒5 720例，其中男3 575例，女2 207例，男女比例為1.62 ∶1；年齡29 d～13.4 y，中位年齡0.93歲，平均(1.67±1.96)歲。

2.2 抗生素使用率

5年間我院兒童呼吸感染病區(qū)中兒童社區(qū)獲得性肺炎患兒抗生素使用率為57.87%(3 258/ 5 630)，2014—2018年抗生素使用率波動于50.37%～67.18%，見圖1。

圖1 2014—2018年兒童呼吸感染病區(qū)兒童社區(qū)獲得性肺炎抗生素使用率

2.3 不同白細胞及CRP水平患兒抗生素使用情況

白細胞數(shù)值<6×109/L組、～10×109/L組、～25×109/L組、>25×109/L組抗生素使用率見表1。CRP 數(shù)值≤8 mg/L組、～20 mg/L組、～40 mg/L組、>40 mg/L組抗生素使用率與抗生素未使用率見表2。

表1 不同水平白細胞與抗生素使用情況比較 例(%)

表2 不同水平CRP與抗生素使用情況比較 例(%)

3 討論

社區(qū)獲得性肺炎是兒童最常見的感染性疾病，感染病原體可以是細菌，也可以是病毒、非典型病原體及其它微生物[4]。細菌和非典型病原體感染臨床上常需要使用抗生素甚至廣譜抗生素治療，曾經(jīng)導致了臨床上抗生素的廣泛濫用，而抗菌藥物的廣泛使用與抗菌藥物產(chǎn)生耐藥密切相關[18-19]。雖然近10年來經(jīng)過重拳整治，臨床上濫用抗生素的現(xiàn)象得到顯著好轉，然而，2018年中國兒童細菌耐藥監(jiān)測組發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯桿菌對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西拉他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南耐藥率仍分別高達24.8%、21.5%、19.8%、18.5%[20]，目前我國兒童細菌耐藥形勢嚴峻，因此，嚴格控制抗生素的使用，避免抗生素濫用的工作仍然任重而道遠。

臨床上確定兒童社區(qū)獲得性肺炎病原體需要通過病原體培養(yǎng)作為金標準，然而存在操作復雜、培養(yǎng)周期長、費用高、某些病原體培養(yǎng)條件苛刻、陽性率低、先行抗生素治療導致結果假陰性等缺點[21]，因此，臨床上常通過較為快速的檢測手段如血常規(guī)中白細胞及CRP水平而大致判斷感染的可能病原體類別以指導抗生素的使用，因而該二者均被認為屬于急性炎癥反應最實用和最常用的指標，可作為細菌性感染的診斷標準之一[22]。

本文資料顯示，不同水平白細胞數(shù)值抗菌藥物使用率最高組為≥25×109/L組，其次為～25×109/L組，～10×109/L組，<6×109/L組；不同水平CRP數(shù)值抗菌藥物使用率其最高組為>40 mg/L組，其次為～40 mg/L組，～20 mg/L組，≤8 mg/L組。其中除了白細胞在<6×109/L組及～10×109/L組與抗生素是否使用無明顯差別，其余不同數(shù)值水平的白細胞之間及各個水平CRP之間與使用抗菌藥物差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。一般認為，細菌感染患兒的CRP以及白細胞水平高于非細菌感染[8，23]，即白細胞的升高提示細菌感染[23]。雖然亦有研究指出白細胞小于4×109/L時，機體發(fā)生膿毒癥可能性更大[22]，而且重癥細菌感染的概率可能也更大[4]；同樣，CRP升高也常提示細菌性肺炎，其升高程度與感染嚴重程度密切相關，是鑒別細菌感染及判斷病情輕重的重要指標[4]。國內有學者報道CRP單項指標診斷細菌性肺炎的最佳截點為14.8 mg/L[12]，國外Cook R等[24]也指出CRP水平低于20 mg/L時通常不建議應用抗生素，總之認為，CRP越高，細菌感染概率越高，感染越重，抗生素使用必要性也隨之越強。因而近30年來白細胞及CRP水平用于指導臨床上抗生素的使用一直發(fā)揮著重要作用。

然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，白細胞或CRP的升高程度與細菌感染的可能并非存在絕對的平行關系。新近有秦小菀等[23]和Ito A等[25]報道白細胞數(shù)值敏感度及特異性均低，僅反映機體存在炎癥及出現(xiàn)感染，因而不能對感染病原體類型作出診斷。李輝等[26]也發(fā)現(xiàn)白細胞除了細菌感染，病毒感染、血液腫瘤也可引起白細胞升高，即影響白細胞升高的因素較多。甚至王小芳等[27]發(fā)現(xiàn)白細胞增高并不能很好地預測血培養(yǎng)陽性結果，也無法在血流感染早期區(qū)分革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌，在未有其它明顯膿毒癥表現(xiàn)的情形下，也不一定需要使用抗生素。陳靜波[28]及鄭素娟等[29]發(fā)現(xiàn)CRP是病原體感染機體發(fā)生炎癥刺激，由肝臟產(chǎn)生的急性時相反應蛋白，在疾病早期及炎癥反應期間其水平會驟然上升。詹文麗等[12]發(fā)現(xiàn)CRP 預測1～60個月患兒細菌性肺炎的敏感性和特異性分別為61.8% 和 91.3%。也即CRP的升高也并非絕對是細菌感染，病毒感染如流感病毒、腺病毒肺炎等也?？梢鸢准毎虲RP升高[23]。國外一項多中心報道，556例單純RSV肺炎病例中，CRP≥40 mg/L占17%[11]。因此越來越多的研究認為膿毒癥均可引起白細胞及CRP的升高[22]，但導致膿毒癥的病原體除了細菌和真菌，各種病毒也可引起兩者升高[30-32]。Lin G L等[31]發(fā)現(xiàn)42%的敗血癥病例的培養(yǎng)陰性，提示如果有適當?shù)臋z測辦法，該部分病例可能為非細菌感染引起的膿毒癥，而常見引起膿毒癥的病毒包括單純皰疹病毒、人腸道病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、登革熱病毒等。因此，我們綜合判斷這部分白細胞、CRP升高而未使用抗生素的患兒，也可能為病毒感染、病毒性膿毒癥或者僅為短時間內炎癥過度反應的升高。更有學者指出患兒臨床癥狀才是決定抗生素治療的主要標準[33-34]。由此可見，無論白細胞高于或低于正常值，CRP的升高再明顯，也有部分患兒是不需要抗生素治療的。

本文所在科室近年來根據(jù)以上研究結果，結合對炎癥理論的認識，提出了不能機械套用相關指南、共識等關于白細胞和CRP作為社區(qū)獲得性肺炎患兒應用抗生素的指征，而是應針對每個患兒進行綜合分析及判斷屬于細菌性抑或病毒性感染的可能性，而更加精準地決策是否應該使用抗生素。本文資料顯示在白細胞≤6×109/L組，～25×109/L組，甚至>25×109/L組，分別有47.72%、38.82%和10.10%的患兒并不需要使用抗生素而治愈出院；而CRP在20～40 mg/L組，甚至超過40 mg/L組，也分別有17.14%及2.24%患兒未使用抗生素而治愈出院。提示在白細胞>25×109/L，CRP>20 mg/L的患兒中，均有10%～20%左右的患兒并不需要使用抗生素而治愈出院。如果每個醫(yī)院均能按照如此嚴格控制抗生素的使用，將有可能進一步減少社區(qū)獲得性肺炎患兒抗生素的濫用。

國家衛(wèi)生主管部門多次發(fā)文，要求兒童醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過60%[35-36]，但對社區(qū)獲得性肺炎的抗菌藥物使用率尚未明確界定范圍[35]。國內對抗生素使用率報道各有不同。近期國內有一項多中心報道目前社區(qū)獲得性肺炎住院患兒抗菌藥物總使用率甚至達到 89.08%[37]。國內亦有報道經(jīng)抗菌藥物專項管理后兒童呼吸科抗菌藥物使用率僅由64.15%降至63.18%[38]。而我院兒童呼吸感染病區(qū)社區(qū)獲得性肺炎抗生素使用率從2014年(67.18%)逐漸降低，2015—2018年均低于60%，其中最低為50.37%，這與我們一直堅持正確解讀白細胞和CRP升高的實際意義，并對每一例患兒進行綜合分析，從而最大程度地減少了抗生素的不合理使用有關。

綜上所述，血常規(guī)、CRP在臨床上雖然不失為一種快捷的指導臨床使用抗生素的實用指征，但作為社區(qū)獲得性肺炎病原體的細菌、病毒以及不典型病原體，其引起血白細胞和CRP升高的改變之間存在重疊，診斷需要結合臨床癥狀、體征、血炎癥指標、影像學等綜合判斷，才能最精準地對每個病人實施合理的抗感染治療。

最后必須強調，雖然本文5 720例社區(qū)獲得性肺炎患兒中，有1 224例(21.40%)白細胞>10×109/L和452例(7.90%)CRP>20 mg/L的患兒未使用抗生素而均獲痊愈出院，沒有發(fā)生因抗生素延遲使用而導致細菌感染加重，更沒有死亡的情況發(fā)生，但臨床上對此類患兒仍一定要嚴密觀察并仔細分析病情，若病情演變過程中出現(xiàn)可能的嚴重細菌感染征象時，則應及時果斷應用抗生素，這樣才能既做到最大程度避免抗生素的濫用，又確保嚴重細菌感染的患兒得以及時治療。