董軍久，易 斌，魯開智

目前宮頸癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤第2位，且發(fā)病病人呈增多趨勢[1]。根治術(shù)對初期宮頸癌病人治愈率較高[2]。宮頸癌根治術(shù)創(chuàng)傷大、手術(shù)時(shí)間長，可引發(fā)強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，而過度應(yīng)激反應(yīng)可引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及免疫抑制[3]。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛與抗焦慮功能，研究[4]證實(shí)，其用于全麻輔助用藥利于維持循環(huán)穩(wěn)定。氯胺酮是非選擇性N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑，具有抗異常疼痛、抗疼痛過敏作用[5]。術(shù)后疲勞是機(jī)體對手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為情緒抑郁、疼痛不適、免疫功能低下等，影響病人術(shù)后康復(fù)[6]。本研究旨在分析低劑量氯胺酮配合右美托咪定對宮頸癌根治術(shù)病人術(shù)后疲勞程度及疼痛介質(zhì)、免疫功能狀態(tài)的影響?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2020年4月我院接受宮頸癌根治術(shù)病人150例，以簡單隨機(jī)化法分為觀察組和對照組，各75例。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤分期、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、腫瘤直徑、分化程度、文化程度等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

表1 一般資料的比較[n；百分率(%)]

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；(2)ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)術(shù)前評估肝、腎功能正常；(4)卡氏評分>60分；(5)未進(jìn)行術(shù)前化療或放療；(6)病人及家屬知情并簽署知情承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)術(shù)前有精神異常；(3)長期或近期服用鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑、精神類藥物等；(4)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、活動(dòng)性結(jié)核；(5)感染發(fā)熱、自身免疫性疾病及內(nèi)分泌、代謝性疾??；(6)酗酒、吸毒；(7)貧血或嚴(yán)重低蛋白血癥者。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 所有病人術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，入室后連接心電監(jiān)護(hù)并建立靜脈通路，對照組麻醉誘導(dǎo)前靜脈推注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130093)0.5 μg/kg，而后以0.5 μg·kg-1·h-1輸注至術(shù)畢前0.5 h；觀察組在對照組基礎(chǔ)上另于麻醉誘導(dǎo)前靜脈推注氯胺酮(石藥銀湖制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020754)0.5 mg/kg。30 min后行麻醉誘導(dǎo)，誘導(dǎo)方案：瑞芬太尼2 μg/kg，丙泊酚2.5 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。意識完全消失后經(jīng)口置入7～7.5號氣管插管進(jìn)行通氣，通氣頻率12～14次/分鐘，潮氣量6～8 mL/kg，吸入純氧，氧流量2 L/min，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓 35～45 mmHg。麻醉維持：丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·h-1，麻醉深度維持以術(shù)中血壓、心率(HR)波動(dòng)于基礎(chǔ)值±20%，生命體征穩(wěn)定為標(biāo)準(zhǔn)；據(jù)手術(shù)操作步驟適時(shí)追加順式阿曲庫銨。術(shù)中適當(dāng)使用血管活性藥物控制血壓和HR變化在基礎(chǔ)值上下20%以內(nèi)。

1.3.2 檢測方法 抽取外周靜脈血5 mL，離心(半徑8 cm，3 500 r/min，9 min)，取血清，5-羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)(SP)、列腺素E2(PGE2)以放射免疫法檢測，試劑盒購自于法國Lunginnovl公司；免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)以美國Beckman-Coulter公司EPIC流式細(xì)胞儀測定。

1.4 觀察指標(biāo) (1)術(shù)中一般情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及術(shù)中補(bǔ)液量。(2)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：術(shù)前(T0)、切皮時(shí)(T1)、術(shù)中1 h時(shí)(T2)、術(shù)畢時(shí)(T3)平均動(dòng)脈壓(MAP)、HR。(3)血清疼痛介質(zhì)：T0、T3、術(shù)后24 h(T4)、術(shù)后48 h(T5)5-HT、SP、PGE2水平。(4)免疫功能指標(biāo)：T0、T3、T4、T5時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。(5)視覺模擬量表(VAS)評分：T4、T5時(shí)VAS評分，總分范圍0～10分，評分越高，疼痛越嚴(yán)重。(6)疲勞量表-14(FS-14)及簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分：T0、術(shù)后3 d、7 d FS-14、MMSE評分。FS-14總分共14分，分值越高，疲勞越嚴(yán)重，總分≥4分時(shí)認(rèn)為發(fā)生疲勞；MMSE總分范圍為0～30分，分值越高，認(rèn)知功能越好。(7)麻醉不良反應(yīng)，包括頭暈頭痛、惡心嘔吐、低血壓、心動(dòng)過緩。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中一般情況 2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中補(bǔ)液量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組術(shù)中一般情況比較

2.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 2組T0時(shí)MAP、HR水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組T1、T2、T3時(shí)MAP、HR水平均較T0時(shí)增高，且觀察組均低于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 2組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.3 血清疼痛介質(zhì) 2組T0時(shí)血清5-HT、SP、PGE2水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組T3、T4、T5時(shí)血清5-HT、SP、PGE2水平較T0時(shí)增高，且觀察組均低于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

表4 2組血清疼痛介質(zhì)比較

2.4 免疫功能 2組T0時(shí)血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組T3、T4、T5時(shí)血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較T0時(shí)降低，且觀察組均高于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表5)。

表5 2組免疫功能比較

2.5 VAS評分 觀察組T4、T5時(shí)VAS評分均明顯低于對照組(P<0.01)(見表6)。

表6 2組VAS評分比較分)

2.6 FS-14及MMSE評分 2組T0時(shí)FS-14、MMSE評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的FS-14較T0時(shí)增高，且觀察組均低于對照組，MMSE評分較T0時(shí)下降，且觀察組均高于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表7)。

表7 2組FS-14、MMSE評分比較分)

2.7 麻醉不良反應(yīng) 2組麻醉不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表8)。

表8 2組不良反應(yīng)比較[n；百分率(%)]

3 討論

目前，臨床治療宮頸癌仍以手術(shù)為主，但術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)可加重已有免疫抑制，并導(dǎo)致中樞、外周神經(jīng)敏感化，導(dǎo)致病人疼痛劇烈，影響術(shù)后恢復(fù)[8]。因此，選擇合適的麻醉方案，預(yù)防應(yīng)激病理性反應(yīng)，以減輕免疫抑制，改善鎮(zhèn)痛效果，成為臨床研究熱點(diǎn)。

右美托咪定通過作用于藍(lán)斑核和脊髓的α2腎上腺素能受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，且無明顯呼吸抑制，并激動(dòng)突觸前膜α2腎上腺素能受體，對去甲腎上腺素釋放及神經(jīng)元興奮起到抑制作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9-10]。研究[11]證實(shí)，右美托咪定作為全麻輔助用藥，可減輕圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后疼痛。氯胺酮是非競爭性NMDA受體拮抗劑，可抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，強(qiáng)化中樞疼痛下行抑制系統(tǒng)，并可阻礙外周傷害性沖動(dòng)傳入，同時(shí)，可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子釋放與受體誘導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，抑制前炎性細(xì)胞因子過多生成，進(jìn)而減弱外周傷害性刺激產(chǎn)生[12]。麻醉及手術(shù)等機(jī)械刺激會激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)，引起腎上腺素和去甲腎上腺素升高，表現(xiàn)為MAP、HR改變[13]。本研究數(shù)據(jù)顯示，低劑量氯胺酮配合右美托咪定應(yīng)用于宮頸癌根治術(shù)病人，利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，提示二者聯(lián)合可保護(hù)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)，考慮與中樞鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及交感抑制有關(guān)。高錦文等[14]研究顯示，小劑量氯胺酮聯(lián)合右美托咪定用于宮頸癌全麻手術(shù)病人，可減輕蘇醒期應(yīng)激反應(yīng)以術(shù)后疼痛反應(yīng)。但二者聯(lián)合鎮(zhèn)痛機(jī)制及對術(shù)后疲勞、免疫功能狀態(tài)的影響尚無定論。

目前，疼痛發(fā)生機(jī)制尚未明確。研究[15]認(rèn)為，傷害性刺激引起疼痛反應(yīng)與5-HT、SP、PGE2等多種疼痛介質(zhì)分泌有關(guān)。5-HT是作用于外周傷害感受器的疼痛介質(zhì)，可誘導(dǎo)痛覺信號傳遞至大腦皮層中樞；SP可介導(dǎo)痛覺信號傳導(dǎo)，并釋放組胺、緩激肽等致痛物質(zhì)；PGE2可直接刺激神經(jīng)末梢，引起痛覺過敏，又可促進(jìn)SP釋放[16]。本研究數(shù)據(jù)顯示，2組T3、T4、T5時(shí)血清5-HT、SP、PGE2水平均增高，說明麻醉與手術(shù)刺激所致應(yīng)激反應(yīng)可引起明顯疼痛反應(yīng)，刺激相關(guān)疼痛介質(zhì)的表達(dá)，而觀察組變化幅度更小，提示右美托咪定聯(lián)合氯胺酮更能有效鎮(zhèn)痛?？赡芘c其作用機(jī)制不同，協(xié)同減輕中樞及外周敏感化，調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)表達(dá)，減少單一藥物的不足，從而發(fā)揮滿意的鎮(zhèn)痛效果。同時(shí)，觀察組T4、T5時(shí)VAS評分均低于對照組(P<0.05)。進(jìn)一步證實(shí)其鎮(zhèn)痛療效。

免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，而手術(shù)應(yīng)激、術(shù)后疼痛可使免疫逃逸進(jìn)一步加重[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)，在缺乏手術(shù)刺激的情況下，全麻對機(jī)體免疫功能的影響輕微，且是一過性。因此，手術(shù)應(yīng)激是引起圍手術(shù)期免疫抑制的主要因素。T淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫關(guān)鍵細(xì)胞。CD4+輔助并激活其他細(xì)胞參與免疫應(yīng)答；CD3+表示細(xì)胞總體免疫水平；CD4+/CD8+是反映免疫平衡。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組T3、T4、T5時(shí)血清CD3+、CD+、CD+/CD8+水平高于對照組(P<0.01)。分析認(rèn)為，低劑量氯胺酮配合右美托咪定除了抑制病人應(yīng)激反應(yīng)外，也增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，進(jìn)而改善術(shù)后抗腫瘤免疫應(yīng)答。

術(shù)后疲勞是手術(shù)常見并發(fā)癥，可加劇病人急性炎癥反應(yīng)，抑制機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致術(shù)后康復(fù)進(jìn)程緩慢，甚至引發(fā)嚴(yán)重不良事件。研究[19]顯示，術(shù)后疲勞大鼠海馬NMDA受體顯著增加，而下調(diào)NMDA受體可明顯緩解術(shù)后疲勞程度。也有研究[20]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后疲勞發(fā)生與病人圍手術(shù)期情緒狀態(tài)呈正相關(guān)。而情緒障礙可能與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體及NMDA受體有關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量氯胺酮配合右美托咪定可減輕宮頸癌根治術(shù)病人術(shù)后疲勞程度，原因可能為：氯胺酮下調(diào)NMDA受體過度表達(dá)發(fā)揮其鎮(zhèn)痛、抗炎作用；氯胺酮同時(shí)作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體及NMDA受體，激活人體谷氨酸系統(tǒng)，改善病人情緒狀態(tài)。此外，研究[22]顯示，氯胺酮重塑神經(jīng)環(huán)路突觸連接，以修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞。可能為其減輕術(shù)后疲勞程度，改善認(rèn)知功能的機(jī)制之一。此外，2組麻醉不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示加用低劑量氯胺酮并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，但不排除樣本量太小的可能。

綜上可知，低劑量氯胺酮配合右美托咪定應(yīng)用于宮頸癌根治術(shù)病人，可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低血清疼痛介質(zhì)水平，減輕術(shù)后疼痛及疲勞程度，改善免疫功能狀態(tài)及認(rèn)知功能。本研究局限性在于，考慮安全性等問題，未設(shè)置更高劑量氯胺酮組來探究量效關(guān)系，有待于后續(xù)研究去不斷完善。