李秋憶，陳可冀，趙振燕，葉蘊青，王墨揚，豐德京，劉慶榮，許海燕，吳永健，李喆

外科主動脈瓣置換術（SAVR）是重度主動脈瓣狹窄（AS）患者的標準治療方案，但仍有很大一部分AS 患者由于高齡及合并癥而未接受SAVR[1]。高齡是主動脈瓣換瓣手術治療的高危因素，圍術期各種并發(fā)癥及死亡率增加，目前針對該人群的臨床研究數(shù)據(jù)有限。在經(jīng)導管主動脈瓣置換術（TAVR）技術快速發(fā)展的近十幾年，其適應證范圍逐漸擴大，明顯改善了高?；颊叩念A后，也逐漸邁入TAVR 治療低?；颊叩臅r代[2]。進一步了解高齡重度AS 患者的臨床特點對于AS 治療策略的選擇以及遠期預后的影響具有重要的臨床意義。本研究為單中心針對中國高齡重度AS 患者的治療現(xiàn)狀的回顧性調查，研究其臨床特點并進行遠期預后隨訪，探究不同危險因素對全因死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2008 年1 月1 日至2015 年1 月1日年齡≥75 歲在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院住院診斷為非風濕性AS 病變且超聲心動圖證實為重度AS的患者的臨床資料。入選標準：年齡≥75 歲，超聲心動圖確診重度AS，診斷標準：主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2，或峰值流速≥4 m/s，或平均跨瓣壓差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[3]。排除標準：超聲心動圖檢查AS 程度描述不清或診斷為輕度、中度狹窄；超聲心動圖提示或外科術中所見或病理診斷提示為風濕性心臟瓣膜??；無隨訪資料的患者。共納入207 例高齡重度AS 患者，根據(jù)治療方案不同分為三組，即藥物治療組（n=91）、TAVR組（n=55）、SAVR組（n=61），隨訪至2021 年1 月1日，主要研究終點為全因死亡率。

1.2 超聲心動圖檢查

超聲心動圖檢查及圖像分析方法參考2020 年《中國成人心臟瓣膜病超聲心動圖規(guī)范化檢查專家共識》[4]：采用美國GE 公司的Vivid7 dimension 超聲診斷儀，常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖指標包括：左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、主動脈瓣瓣環(huán)內徑、主動脈竇部前后徑、升主動脈內徑、主動脈瓣跨瓣壓差、肺動脈壓、是否合并主動脈瓣關閉不全、合并二尖瓣疾病、三尖瓣疾病及程度。其中主動脈瓣瓣環(huán)內徑、主動脈竇部前后徑在胸骨旁左心室長軸切面（左側胸骨旁3～4 肋間，聲束平面指向患者右肩左腰部，使聲束沿室間隔垂直方向）采集，升主動脈內徑于胸骨旁左心室-升主動脈長軸切面（比標準胸骨旁左心室長軸切面高一肋間）采集。

1.3 臨床資料收集

完成詳盡的病史采集包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、外周血管疾病、腦血管病變、慢性肺部疾病、腎功能不全、腫瘤、貧血、NYHA 心功能分級、既往急性心肌梗死（AMI）、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術（CABG）；檢驗指標包括血常規(guī)、腎功能、血肌酐、肌酐清除率（CCr）、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗；分類變量以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，使用logrank 檢驗進行組間生存率比較。通過單因素Cox 回歸分析各因素對全因死亡率的影響；選取P＜0.1 的變量進行多因素Cox 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 總體及三組患者基線資料（表1）

表1 三組患者的基線資料比較（）

表1 三組患者的基線資料比較（）

注：SAVR：外科主動脈瓣置換術；TAVR：經(jīng)導管主動脈瓣置換術；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術；COPD：慢性阻塞性肺疾?。籐VEDD：左心室舒張末期內徑；LVEF：左心室射血分數(shù)；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；STS：美國胸外科醫(yī)師協(xié)會；EuroSCORE：歐洲心臟手術風險評估系統(tǒng)；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。*：以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

207 例高齡重度AS 患者的基線資料：低流速低壓差（主動脈瓣平均壓差＜40 mmHg 且收縮期流速＜4 m/s，LVEF＜50%）的患者共有7 例，以主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2診斷重度AS，未行負荷試驗。207 例患者的年齡為（78.8±3.1）歲，其中75～＜80 歲者占62.8%，80～＜85 歲者占31.4%，≥85 歲者占5.3%，男性占58.0%，BMI為（23.7±3.6）kg/m2；16.4%合并二葉式主動脈瓣畸形。49.0%合并冠心病，62.8%合并高血壓，20.3%合并糖尿病，11.6%合并腫瘤，18.8%合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD），22.2% 合并腦血管病，17.9% 合并腎功能不全，20.6%合并肺動脈高壓。

三組患者基線資料比較顯示，藥物治療組中合并心肌梗死、心原性休克、腎功能不全、三尖瓣病變的比例較高，LVEF 較低（P均＜0.05）；TAVR 組NYHA 心功能Ⅲ級的比例較高（P均＜0.05）；SAVR組年齡小、EuroSCORE Ⅱ評分偏低，合并COPD、腦血管病、腎功能不全的比例較低（P均＜0.05）。

2.2 三組患者的Kaplan-Meier 生存分析（圖1）

圖1 三組患者的Kaplan-Meier 生存曲線

中位隨訪67 個月，總全因死亡率為44.0%。藥物治療組、TAVR 組、SAVR 組全因死亡率分別為85.7%、9.1%、13.1%。藥物治療組全因死亡率高于TAVR 組、SAVR組（P均＜0.01），TAVR組與SAVR組全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.81）。

2.3 高齡重度AS 患者全因死亡的單因素和多因素Cox 回歸分析（表2）

表2 高齡重度主動脈瓣狹窄患者全因死亡的單因素和多因素Cox 回歸分析

通過單因素Cox 回歸模型分析基線數(shù)據(jù)中各因素對高齡重度AS 患者全因死亡率的影響，NTproBNP 按照正常、＜1 000 pg/ml、1 000～10 000 pg/ml、＞10 000 pg/ml 進行分組調整，BMI 按照偏瘦（≤18.4 kg/m2）、正常體重（18.5～24.9 kg/m2）、超重組（25.0～29.9 kg/m2）與肥胖（≥30.0 kg/m2）分層調整。共有14 個變量（P＜0.1）入選，包括年齡、性別、BMI、糖尿病、NYHA 心功能分級、腫瘤、腎功能不全、貧血、LVEF、二尖瓣病變、三尖瓣病變、肺動脈高壓、NT-proBNP、換瓣治療。將上述篩選的變量納入多因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)女性（HR=1.90，95% CI：1.10～3.30，P＜0.01）、合并糖尿?。℉R=3.20，95%CI：1.70～5.90，P＜0.01）、NT-proBNP 升高（HR=2.90，95% CI：1.50～5.80，P＜0.01）與全因死亡風險升高獨立相關。BMI升高（HR=0.55，95% CI：0.37～0.83，P＜0.01）與換瓣治療（HR=0.03，95% CI：0.01～0.08，P＜0.01）與死亡風險降低相關。

3 討論

AS 發(fā)病率隨年齡的增長明顯增高，我國一項超聲篩選抽樣調查顯示，75～84 歲人群AS 患病率為32.9%，≥85 歲患病率為54.4%[5]。目前，手術治療是重度AS 的唯一選擇，近些年來TAVR 技術的飛速發(fā)展也為一部分因外科手術風險高而無法接受手術治療的高齡重度AS 患者提供了新的選擇。中國老年瓣膜病隊列研究（China-DVD）顯示，老年瓣膜性心臟病患者的干預治療率在70 歲之后明顯下降，60～70歲、70～80 歲、80 歲以上患者AS 的手術干預率分別為77.9%、51.0%、31.0%。一方面是由于高齡患者手術風險大，患者合并腎功能不全、糖尿病、腦血管病、COPD 比例較高，外科手術風險增加。另一方面，10%以上的患者因恐懼而拒絕外科手術[6]。本研究回顧分析中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院2008 年至2015 年75 歲以上的高齡重度AS 患者，其中56.04%（116/207）接受了換瓣治療，相對于西方國家的干預治療率還存在很大差距。

本研究納入的207 例高齡重度AS 患者中，49.0%合并冠心病，62.8%合并高血壓，合并糖尿病、腫瘤、慢性肺部疾病、腦血管病、腎功能不全的患者也占有不小的比例。Faggiano 等[7]研究納入240例平均年齡為（78.6±8.9）歲的AS 患者，52.7%合并腎功能不全，25.4%合并COPD，30%合并糖尿病，43.7%合并冠心病，30.8%合并腦血管疾病，26.6%合并腫瘤等。高齡AS 患者的各臟器合并癥普遍較多，這不但給高齡AS 的治療帶來挑戰(zhàn)，對于不同治療策略對患者的長期預后的影響也需要進一步探討。

隨著TAVR 治療技術的迅速發(fā)展以及治療領域的不斷拓寬，對于高齡重度AS 患者治療有更多的可能性。本研究納入的患病群體為我院TAVR 治療技術開展的早期，組間基線資料比較顯示藥物治療組中合并心肌梗死、心原性休克、腎功能不全、三尖瓣病變、NYHA 心功能Ⅳ級患者比例較高，LVEF偏低；TAVR 組NYHA 心功能Ⅲ級患者比例較高。SAVR 組年齡偏小，合并COPD、腦血管病、腎功能不全比例較低，NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級患者比例較高，EuroSCORE Ⅱ評分在組間存在差異，考慮這與SAVR 術前評估中會排除高危患者有關。高齡高危AS 患者的外科治療受限，也從另一方面使得TAVR的快速發(fā)展成為必然。

最新發(fā)布的《2021 歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）心臟瓣膜病管理指南》建議對重度AS 和左心室功能受損的無癥狀患者以及在正?；顒悠陂g無癥狀但在運動試驗期間出現(xiàn)癥狀的患者進行手術干預[3]。本研究 Kaplan-Meier 生存分析顯示，與藥物治療相比，TAVR 或SAVR 均能明顯改善患者遠期預后。大型臨床試驗及Meta 分析也指出，TAVR 與SAVR 的2～5 年全因死亡率相似[8-9]。對于既往行心臟手術的AS 患者，TAVR 與SAVR 相比也具有相似的結局[9-10]，且TAVR 除了具有較短的住院時間外，還可能與腦卒中和圍手術期出血等并發(fā)癥的發(fā)生率降低有關[10]。另外，對于有癥狀的重度AS 患者，與SAVR 相比，TAVR 可降低2 年的全因死亡率和腦卒中發(fā)生率[11]。在合并晚期慢性腎臟病的AS 患者中，TAVR 可能在降低院內死亡率、術后并發(fā)癥、住院時間等方面也具有優(yōu)勢[12]。隨著越來越多臨床試驗的進行，TAVR 的適應證范圍也在逐漸擴展，未來還需要更多大樣本的研究來界定兩種術式的選擇，尤其對于高齡患者，需進一步優(yōu)化術前評估與治療策略。

研究中多因素Cox 回歸顯示，女性、合并糖尿病以及NT-proBNP 升高與高齡重度AS 患者遠期死亡風險增加獨立相關，而BMI 較高能降低重度AS 患者的死亡率。一項多中心注冊登記研究顯示，女性是TAVR 后死亡的危險因素[13]，在接受TAVR 的患者中也發(fā)現(xiàn)，由于出血及血管并發(fā)癥的發(fā)生率增加，女性30 d 死亡率高于男性[14]。然而，也有不少研究持相反的觀點，認為女性患者有更好的短期和長期生存率[15-17]。本團隊前期研究顯示，糖尿病、LVEF、合并二尖瓣病變/三尖瓣病變是重度AS 患者1 年全因死亡的獨立危險因素[18]，可見糖尿病對于AS 的短期和長期預后都有著重要預測作用。Linke 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病是TAVR 術后患者的高危亞組，強化糖尿病管理可能會提高 TAVR 后的長期生存率。Ram 等[20]研究顯示，與非糖尿病組相比，糖尿病組的短期（住院）和中期（1～3 年）死亡率差異無統(tǒng)計學意義，而長期（5～10 年）死亡率顯著升高，2型糖尿病是TAVR 后長期死亡率的獨立預測因子。NT-proBNP 作為老年患者實用且通用的生物標志物，為各種瓣膜性心臟病的死亡率提供了預后價值，可以幫助危險分層。China-DVD 研究顯示，較高NTproBNP 與死亡率獨立相關，不同亞型瓣膜性心臟病都因NT-proBNP 升高導致死亡率升高，且與AS 的關聯(lián)最強[21]。本研究雖然是單中心的小樣本量數(shù)據(jù)，但中位隨訪時間長達67 個月，從另一個角度證實NT-proBNP 對于高齡重度AS 患者遠期預后的預測指導意義。肥胖雖然是心血管疾病的危險因素，然而偏低的BMI 也被視為重度AS 患者衰弱的標志，與死亡率增加相關[22]。對于TAVR 后的患者，在短期和長期隨訪中，高BMI 都與較低的死亡率相關[23]。

本研究存在一定的局限性。樣本量有限，且為單中心回顧性研究，存在一定的偏倚。藥物治療組中納入的一部分患者出現(xiàn)院內死亡，沒有選擇手術治療的機會；同時本研究納入患病群體為TAVR 開展的早期，藥物治療組有相當多一部分患者未能等待到TAVR 治療，導致藥物組死亡率大大增加。SAVR 組在納入病例時受STS 評分及EuroSCORE Ⅱ評分的影響，基線資料較其他兩組有一定的差異等。對于高齡AS 患者的預后評價中需加入更多的生活質量評估。

對于高齡重度AS 患者應積極完善心臟瓣膜病團隊評估，盡早行換瓣治療，可明顯提高患者的長期預后生存率。后續(xù)需進一步擴大樣本量深入探究和分析影響此類患者的整體預后的相關危險因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突