陳智翔

（廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院 普通外科，廣東 韶關(guān) 512000）

0 引言

食管癌是全球十大惡性腫瘤之一，其病理類型主要為食管鱗癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），我國(guó)食管癌發(fā)病率居世界前列，食管癌患者的五年生存率僅為20.9%，我國(guó)的食管癌90%以上為鱗狀細(xì)胞癌，少數(shù)為腺癌，目前占我國(guó)腫瘤死亡率的第4位[1]。目前治療早期食管癌主要采用手術(shù)切除，然而對(duì)于早期患者臨床癥狀并不典型，多數(shù)患者到醫(yī)院就診時(shí)已為中晚期，而對(duì)于晚期中年齡較大的患者，因年齡大、體質(zhì)差、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病，大多不能耐受同步放化療和手術(shù)治療。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是由定位于17q12號(hào)染色體上的原癌基因編碼的長(zhǎng)度為185ku的跨膜蛋白，食管癌中有0%～35%HER2基因擴(kuò)增，0%～56%HER2蛋白表達(dá)[2]。隨著分子靶向藥物在許多實(shí)體腫瘤的成功運(yùn)用，分子靶向治療已成為食管癌的新方案。曲妥珠單抗能夠特異性的與機(jī)體P185糖蛋白相結(jié)合，繼而抑制供應(yīng)腫瘤血管的增生和細(xì)胞增殖，且具有高效低毒作用[3]。本研究選取HER2陽(yáng)性晚期食管鱗癌患者給予相應(yīng)的治療方法，研究?jī)?nèi)容如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取本院2016年12月-2018年12月收治的28例HER2陽(yáng)性晚期食管癌患者的臨床資料進(jìn)行觀察對(duì)比，隨機(jī)將其分為對(duì)照組與研究組各14例。對(duì)照組患者男11例，女3例，年齡59～82歲，平均（73±17）歲，病灶直徑6～14cm，平均（10.26±2.47）cm，研究組患者男10例，女4例，年齡60～81歲，平均（71±20）歲，病灶直徑5～16cm，平均（11.02±2.66）mm。兩組臨床資料比較具有可比性（P＞0.05）。本研究所有患者均接受調(diào)強(qiáng)放療，研究組在放療的基礎(chǔ)上使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑，患者一般臨床資料詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意并簽署同意書。

表1 對(duì)照組和研究組臨床資料對(duì)比

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選患者應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)證實(shí)為ESCC晚期[4]；②符合HER2陽(yáng)性的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；③食管未見(jiàn)潰瘍、穿孔現(xiàn)象；④Karnofsky70分及以上（即生活可自理，但不能維持正常生活工作）；⑤符合RECIST實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且有1個(gè)及以上可測(cè)量病灶[5]；⑥入選前未行手術(shù)、放化療、其他抗腫瘤治療；⑦通過(guò)檢查血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等正常，未見(jiàn)明顯放療禁忌情況；⑧患者本人意識(shí)清楚、無(wú)精神疾病。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

入選患者應(yīng)排除以下標(biāo)準(zhǔn)：①患者有重要器官的嚴(yán)重疾患或嚴(yán)重感染；②因合并其他疾患，不能耐受放療；③復(fù)發(fā)食管癌患者；④患有精神疾??；⑤資料不完善者。

1.4 治療方法

兩組均接受調(diào)強(qiáng)放療，每周進(jìn)行一次實(shí)時(shí)影像檢查保證治療的精準(zhǔn)度。對(duì)照組患者予以調(diào)強(qiáng)放射治療，研究組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗進(jìn)行增敏治療。放射治療：使用設(shè)備為Varian Trilogy直線加速器，調(diào)制使用6MV X線，患者仰臥，注意保持呼吸平穩(wěn)，熱塑膜固定體位，層距3～5mm，進(jìn)行CT掃描并標(biāo)記體表；臨床靶體積包括上下3cm和前后左右外放7mm；計(jì)劃靶區(qū)需考慮靶區(qū)移動(dòng)和擺位誤差，外放5mm；處方劑量為95%PTV60～70Gy/30～35f；在橫斷面逐層注意把控靶區(qū)劑量分布，受照劑量是否危及器官，不斷優(yōu)化治療方案，兩肺V20的劑量低于30%，肺部的平均劑量低于15Gy，脊髓的最高放射劑量需要低于40Gy。研究組口服曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170037）聯(lián)合：替吉奧（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100151）40mg/m2，口服，第1～14d，2次/d，3周為1個(gè)周期，奧沙利鉑（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103129）在每個(gè)周期的第1d進(jìn)行靜滴治療，治療劑量為130mg/m2。第一周期第一天曲妥珠單抗劑量為8mg/kg，隨后將劑量調(diào)整為6mg/kg，同時(shí)根據(jù)患者治療期間臨床癥狀隨時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

1.5 觀察指標(biāo)

患者在治療前后1個(gè)月復(fù)查食管造影、胸腹部CT以評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)療效依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本進(jìn)行[6]：①客觀緩解率（RR），達(dá)到完全或部分緩解的患者；疾病控制率（DCR），達(dá)到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）的患者；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），從開(kāi)始治療到疾病進(jìn)展（PD）或死亡的時(shí)間；②不良反應(yīng)：根據(jù)醫(yī)療記錄，參照WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、RTOG急性放射損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件分析所得的計(jì)量資料（t）、計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（n，%）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較使用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期治療

對(duì)照組和研究組均達(dá)到評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)，其中對(duì)照組CR4例，PR4例，SD3例，PD3例，RR57.14%，DCR78.57%；研究組CR5例，PR6例，SD2例，PD1例，RR78.57%，DCR92.86%，兩組患者RR、DCR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），如表2所示。

表2 對(duì)照組和研究組患者近期療效對(duì)比[n（%）]

2.2 遠(yuǎn)期治療

對(duì)照組與研究組在1～3年的生存率分別為64.29%、50.00%、35.57%和78.57%、64.29%、42.86%；對(duì)照組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為18個(gè)月，研究組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為23個(gè)月。對(duì)于研究組患者一、二、三年生存率及PFS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。兩組相比一、二年的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三年生存率顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組和研究組患者遠(yuǎn)期療效對(duì)比[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)比較

兩組患者治療期間相關(guān)不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、血清肌酐升高、血清膽紅素升高等，放射性肺炎、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、食管炎、腹瀉、發(fā)熱等。組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組和研究組患者不良反應(yīng)對(duì)比

3 討論

近年來(lái)，隨著化療和放療技術(shù)及手術(shù)方式的發(fā)展，食管癌的臨床治療有了很大的進(jìn)展，但手術(shù)和放化療的臨床療效均不能令人滿意，生存率低，預(yù)后性差，手術(shù)和放化療后五年生存率分別為15%～39%和8%～15%[7]。目前對(duì)于食管癌的發(fā)病原因較多，其與遺傳、飲食及外界理化等均有一定關(guān)系，其中不良生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣是引發(fā)食管癌的重要因素，長(zhǎng)期吸煙、大量飲酒、長(zhǎng)期食用燙食快食腌制類食品等，加之年齡因素、有食管癌家族病史等，這些危險(xiǎn)因素協(xié)同作用，為食管癌的發(fā)生發(fā)展提供機(jī)會(huì)。食管癌因初期癥狀不明顯，少數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)胸骨后燒灼樣、食管異物感、針刺樣疼痛等癥狀，但多數(shù)患者確診時(shí)已屬于局部晚期，此時(shí)患者往往出現(xiàn)不同程度吞咽困難，因此對(duì)于局部晚期食管癌采用同步放化療是治療該部分患者的標(biāo)準(zhǔn)方案[8]。

HER2是人類表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族的第2個(gè)癌基因成員，其與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9]。多數(shù)研究表明，在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)HER2的高表達(dá)狀態(tài)，如乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌等30%以上的人類腫瘤組織，目前關(guān)于HER2陽(yáng)性乳腺癌的研究成果最多，研究結(jié)果顯示，HER2的表達(dá)水平越高，乳腺癌患者的惡性程度越高，治療效果越差[10]。Petit T等[11]認(rèn)為HER2與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，從兩方面可以證明：一是對(duì)于乳腺癌細(xì)胞HER2基因的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲能力密切相關(guān)；二是對(duì)于具有HER2的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)染后擁有轉(zhuǎn)移能力。近年來(lái)靶向及生物治療成為腫瘤治療的熱點(diǎn)，鄧勇軍[12]等研究通過(guò)對(duì)HER2高表達(dá)食管癌細(xì)胞株EC109分為赫賽汀治療組、CBP治療組、赫賽汀聯(lián)合CBP治療組，發(fā)現(xiàn)當(dāng)赫賽汀單藥、CBP單藥或赫賽汀聯(lián)合CBP，三種方式均能有效抑制EC109細(xì)胞增殖：當(dāng)體內(nèi)藥物濃度高于1PPC（血漿峰濃度）時(shí)，赫賽汀聯(lián)合CBP對(duì)EC109細(xì)胞的增殖抑制效應(yīng)、誘導(dǎo)EC109細(xì)胞平均凋亡率對(duì)比二組單藥效應(yīng)顯著增強(qiáng)（P＜0.05），結(jié)果顯示，赫賽汀對(duì)HER2高表達(dá)的OEl9食管腺癌細(xì)胞裸鼠移植也具有明顯地抑制癌組織生長(zhǎng)并減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且對(duì)食管鱗癌細(xì)胞株中高表達(dá)HER2同樣具有良好的效果，這與本研究結(jié)果相符。

曲妥珠單抗是目前主要用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療，它也是第1個(gè)被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的大分子單克隆抗體[13]。雖然曲妥珠單抗已獲批應(yīng)用于治療HER2陽(yáng)性胃癌患者，且多項(xiàng)研究表明，對(duì)于食管癌患者的中HER2陽(yáng)性腫瘤患者，曲妥珠單抗聯(lián)合同步放化療能起到增敏的作用，但仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)[14]。Safran等[15]擇l9名HER2陽(yáng)性且未發(fā)生嚴(yán)重轉(zhuǎn)移的EAC患進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，治療藥物使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥（紫杉醇+順鉑），患者的中位生存期、二年生存率均顯著提高（24個(gè)月、50%），使用曲妥珠單抗加入治療未增加化放療副作用。

目前雖然有眾多關(guān)于曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者和HER2陽(yáng)性胃癌患者的研究，但關(guān)于曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性食管癌患者的研究較少，本研究使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑治療HER2陽(yáng)性晚期ESCC治療患者有較好的控制率，且不良反應(yīng)可耐受，但由于本研究樣本量小，觀察和隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)僅依托中位 PFS數(shù)據(jù)，效果相對(duì)局限，可能存在總生存期不精確的情況，需要在之后的隨訪中逐步確認(rèn)，且由于本研究是回顧性分析，未能對(duì)局部控制率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率進(jìn)一步分析，曲妥珠單抗單用或聯(lián)用其他藥物對(duì)食管癌患者是否有效也應(yīng)納入研究范圍。

本研究研究組使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑也是基于安全性和有效性綜合考慮。本研究將HER2陽(yáng)性晚期ESCC患者分為對(duì)照組和研究組，由于病患的特殊性，選取病理較少，兩組各14例，且大部分屬于老年患者，這類患者由于不能手術(shù)且身體無(wú)法承受化療，故均選用IMRT放療[16]，研究組配合使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑治療，對(duì)兩組進(jìn)行隨訪觀察，近期治療中，研究組和對(duì)照組的RR，DCR分別是78.57%，92.86%和57.14%，78.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；遠(yuǎn)期治療中，研究組和對(duì)照組在一、二年的生存率分別78.57%，64.29%和64.29%，50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三年的生存率分別為42.86%和35.57%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時(shí)研究顯示，研究組的PFS為23個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組18個(gè)月，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果提示兩組患者在一、二、三年的生存率差異不同，但對(duì)比對(duì)照組研究組患者的生存率更高且PFS更優(yōu)。對(duì)比分析兩組患者的不良反應(yīng)，研究組的不良反應(yīng)較少，且兩組患者的治療不良反應(yīng)多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，予以對(duì)癥處理后癥狀均明顯緩解。綜上所述，曲妥珠單抗可以提高HER2陽(yáng)性晚期食管癌患者的RR，DCR且能有效控制不良反應(yīng)，雖提升一、二、三年生存率不是很明顯，但依舊顯示有效，可在臨床推廣。