隋明亮，吳長江，胡賢著，黃超發(fā)，楊雅迪，楊進(jìn)虎，湯衛(wèi)兵

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215028）

0 引言

膿毒性休克是ICU內(nèi)主要的致死病因之一，且治療費(fèi)用高[1-3]。2002年的巴塞羅那宣言倡導(dǎo)全球的拯救膿毒癥運(yùn)動（surviving sepsis campaign,SSC），在2004年公布了第一版SSC的指南，并相繼在2008年、2012、2016年基于新的研究證據(jù)而更新[4-5]。希望通過提高臨床醫(yī)師對嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克的認(rèn)識，降低病死率。盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，但膿毒癥的病死率仍居高不下。

據(jù)文獻(xiàn)報道，β受體阻滯劑能夠調(diào)節(jié)膿毒性休克患者的心血管變化，并可能在代謝、免疫和凝血水平上產(chǎn)生重要變化[6-8]。艾司洛爾可根據(jù)心率下降的百分比減少心輸出量，而不會對氧合產(chǎn)生不利影響[9]。一些隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示在膿毒癥患者中輸注艾司洛爾可改善組織代謝和ScvO2，減少ICU住院時間和28d死亡率[10-11]。而另一些隨機(jī)對照試驗得出結(jié)論是艾司洛爾對膿毒癥患者ScvO2及血流動力學(xué)的沒有影響[12,13]。目前，艾司洛爾治療膿毒性休克患者是否真正改善患者的血流動力學(xué)及預(yù)后尚不能最終定論。本研究對現(xiàn)有隨機(jī)對照試驗采用Meta分析方法進(jìn)行全面的客觀評價，以期為臨床應(yīng)用提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

①符合國際膿毒性休克定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001年SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/SIS、2012年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南、2016年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南[4,5,14,15]）且心率≥95次/分的患者；②納入研究中，試驗組和對照組的基本情況基本一致，具有可比性。

1.2 干預(yù)措施

試驗組：常規(guī)予以抗感染、液體復(fù)蘇、對癥及營養(yǎng)支持治療，有臟器衰竭者給予相應(yīng)支持治療的基礎(chǔ)上，加用艾司洛爾治療；對照組：單用常規(guī)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為非膿毒性休克患者；②綜述文獻(xiàn)；③結(jié)果指標(biāo)未包括結(jié)局指標(biāo)；④以動物為研究對象的文獻(xiàn)；⑤中文及英文以外的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PuhMed、Cochrane library、EMBASE、MEDLINE、OVID、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于艾司洛爾治療膿毒癥臨床療效的隨機(jī)對照試驗（RCTs），凡文中提到隨機(jī)、隨機(jī)分組，即視為RCT。語種限定為英文和中文。檢索時間2008年1月-2020年7月。英文檢索詞為“esmolol”“beta blockers”“septic shock”“sepsis”，中文檢索詞為“艾司洛爾”“β受體阻滯劑”“感染性休克”“膿毒性休克”。

1.5 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)由2名研究者嚴(yán)格按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，遇到分歧與第3名研究者討論決定。同一研究多處發(fā)表時采用數(shù)據(jù)最完整的一篇納入。未能獲取全文信息的通過郵件與通信作者等聯(lián)系。

1.6 質(zhì)量評價

鑒于原始Jadad量表在分配方案隱藏上的不足，本研究采用改良后的Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。其中隨機(jī)、分配隱藏和雙盲分別占2分，退出與失訪占1分。因此，修改后的Jadad量表總分為7分，1-3分視為低質(zhì)量，4-7分可視為高質(zhì)量[16]。

1.7 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取采用自制表格，主要內(nèi)容：①研究基本信息：納入研究的編號、引用題錄和通信作者等；②研究對象特征兩組患者的基本情況；③試驗設(shè)計和樣本量；④干預(yù)措施：藥物名稱、劑量和給藥時間；⑤結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)：28d病死率；次要指標(biāo)：心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）、血乳酸（LAC）、心臟指數(shù)（CI）、每搏量指數(shù)（S V I）、全心舒張末期血容積指數(shù)（GEDVI）；⑥文獻(xiàn)質(zhì)量評價指標(biāo)。

對于分類變量分別提取試驗組和對照組各自的發(fā)生目標(biāo)事件的人數(shù)和未發(fā)生目標(biāo)事件的人數(shù)；對于連續(xù)性變量分別提取各組試驗前后效應(yīng)值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用stata 12.0軟件進(jìn)行meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR），連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（standard mean difference，SMD ）為效應(yīng)量，區(qū)間估計使用95% 置信區(qū)間（confidence intervals,CI）表示。對納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若I2＜50%且P＞0.10，尚不能認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，若I2＞50%且P≤0.10，提示多個同類研究的結(jié)果存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源后采用亞組分析或隨機(jī)效應(yīng)模型，通過敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取

初檢獲取文獻(xiàn)286篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩后剩余26篇。進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量評價，最終納入9篇[11-13,17-21]隨機(jī)對照試驗，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共入組795例患者，其中實(shí)驗組398例，對照組397例。各納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

采用修改后的Jadad量表對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[16]。納入的9個研究基線資料均具有可比性，研究均為隨機(jī)對照試驗，4個研究實(shí)施雙盲，其他研究未提及盲法，2個研究報道了失訪和退出例數(shù)。

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)：28d 病死率

7個研究[10,11,12,18-21]（n=600）報道了治療后28天病死率，28d病死率組異質(zhì)性檢驗的結(jié)果顯示I2=18.5%，P=0.289，尚不能認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。文獻(xiàn)的分析結(jié)果均表明在降低病死率方面，艾司洛爾組的療效優(yōu)于常規(guī)治療[RR=0.67，95% CI（0.56，0.79），P＜0.05]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

圖2 艾司洛爾組與對照組28天病死率比較的森林圖

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

7個研究[10-13,18-20]（n=541）觀察了不同時間兩組平均動脈壓的變化；7個研究[10-13,18,20,21]（n=507）均報道了艾司洛爾組與對照組對感染性休克患者心率的影響；5個研究[11,13,18,20,21]（n=293）均報道了艾司洛爾對膿毒癥休克患者血乳酸值的影響；3個研究[11,13,20]（n=133）均報道了艾司洛爾對膿毒癥休克患者中心靜脈血氧飽和度的影響；各項研究有明顯的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，48小時組MAP [SMD=-1.56，95% CI（-2.86，-0.25），Z=2.34，P=0.049]；HR[SMD=-1.94，95% CI（-2.82，-1.06），Z=4.32，P＜0.05]；LAC[SMD=0.43，95% CI（-0.38，1.23），Z=1.04，P=0.299]；ScvO2[SMD=1.38，95 %CI（-0.46，3.22），Z=1.47，P=0.142]（圖3）。艾司洛爾組心率和平均動脈壓低于常規(guī)治療組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。與常規(guī)組相比血乳酸和中心靜脈血氧飽和度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 艾司洛爾組與對照組平均動脈壓、心率、血乳酸和中心靜脈血氧飽和度比較的森林圖

3個研究[12,13,20]（n=145）觀察了不同時間兩組心排血指數(shù)（CI）的變化；5個研究[11-13,18,20]（n=253）均報道了艾司洛爾組與對照組每搏量指數(shù)（SVI）的變化；2個研究[13,20]（n=85）報道了艾司洛爾對膿毒癥休克全心舒張末容積指數(shù)（GEDVI）的影響；各項研究有明顯的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。48小時組CI[SMD=-0.83，95%CI（-1.82，0.15），Z=1.98，P=0.058]；SVI[SMD=0.42，95%CI（-0.15，0.98），Z=1.44，P=0.15]；GEDVI[SMD=0.81，95%CI（0.37，1.25），Z=3.57，P＜0.05]（圖4）。

圖4 艾司洛爾組與對照組心排血指數(shù)、每搏量指數(shù)、全心舒張末期血容積指數(shù)比較的森林圖

2.3.3 相關(guān)文獻(xiàn)主要結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表性偏倚評價

以死亡率相對風(fēng)險比的對數(shù)為橫坐標(biāo)，以其對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖同時行Begg檢驗，對納入的7項研究[10,11,12,18-21]的發(fā)表性偏倚進(jìn)行分析（圖5），結(jié)果漏斗圖基本對稱，Begg檢驗結(jié)果為Pr＞|z|=0.881，尚不能認(rèn)為主要結(jié)局指標(biāo)的各研究間存在發(fā)表偏倚。

圖5 納入研究的漏斗圖

3 討論

本次系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示，短效β受體阻滯劑艾司洛爾可以降低膿毒性休克患者的心率、28d病死率，改善全心舒張末期血容積指數(shù)，可降低平均動脈壓。但對中心靜脈血氧飽和度、血乳酸、心臟指數(shù)、每搏量指數(shù)等無明顯影響。

本研究結(jié)果顯示艾司洛爾可降低膿毒性休克患者28d的病死率。但納入的7篇RCT研究中，其中占比較大的兩項研究：Morelli2013[10]（n=154）等的研究，兩組病人均有一部分患者輸注了左西孟旦；而Wangzenggeng 2015[12]（n=60）等的研究，實(shí)驗組和對照組均使用了米力農(nóng)。有研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦及米力農(nóng)可能改善膿毒性休克患者的死亡率[22,23]。本分析結(jié)果得出的降低28d病死率的結(jié)論有待多中心、大規(guī)模的RCT 研究進(jìn)一步證實(shí)。但是，目前已有較多的臨床研究支持此結(jié)論。Singer KE等[6]研究發(fā)現(xiàn)，入院前使用β受體阻滯劑可以降低膿毒癥患者30d的病死率。Macchia A等[24]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，長期接受β受體阻滯劑治療的患者發(fā)生膿毒癥后的死亡率更低。

在血流動力方面，評價結(jié)果顯示艾司洛爾可降低膿毒性休克患者的心率和改善全心舒張末期血容積指數(shù)，但對患者的CI和SVI無明顯影響。艾司洛爾顯著降低膿毒性休克患者的心率，可以更好地延長心室舒張期，使得心室舒張末期血容積增加。Brown SM等[25]關(guān)于膿毒性休克患者超聲心動圖的一項研究顯示，膿毒性休克患者舒張功能障礙發(fā)生率遠(yuǎn)高于收縮功能障礙。Sanfilippo F等[26]對膿毒癥心臟舒張功能障礙的一項Meta分析顯示，心臟舒張功能不全可預(yù)測膿毒性休克患者的死亡率，β受體阻滯劑可以改善膿毒癥患者心臟的舒張功能，與本研究結(jié)果一致。

在本研究還顯示艾司洛爾可降低膿毒性休克患者的MAP，但對全身供氧及組織灌注指標(biāo)LAC和ScvO2無明顯影響。MAP的合并結(jié)果接近等效線，差異雖有統(tǒng)計學(xué)意義，但得出的結(jié)論仍需更多大規(guī)模的RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。此結(jié)果至少說明隨著用藥劑量的不斷加大，艾司洛爾可能表現(xiàn)出一定的負(fù)性肌力作用，應(yīng)用過程中可考慮合用一些正性肌力藥物，同時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血流動力學(xué)及組織灌注等指標(biāo)。另外需要注意是，目前應(yīng)用艾司洛爾的臨床應(yīng)用時機(jī)仍有爭議[27]。膿毒性休克患者早期應(yīng)用艾司洛爾應(yīng)在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上使用，以防止導(dǎo)致器官灌注不足，加重重要臟器損害。

目前關(guān)于艾司洛爾治療膿毒性休克的多中心大樣本隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)欠缺，本次系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)均為小樣本臨床試驗，研究間給藥時間、給藥劑量等差異較大。納入的7篇國內(nèi)研究，多數(shù)在方法學(xué)上存在局限性，對分配隱藏及意向性分析報道不詳，提示納入研究存在選擇偏倚及測量偏倚的可能。艾司洛爾能否改善膿毒性休克患者的預(yù)后，需要長期隨訪的大樣本隨機(jī)對照試驗予以評價。