葉寶龍，丁 凱，蔡忠良，朱奎宇，嵇 武,

(1.南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院附屬東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科，江蘇 南京，210002；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科)

膽囊癌作為最常見的膽道惡性腫瘤，在我國，其發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%，居消化道腫瘤的第6位，在全球已占到消化道腫瘤發(fā)病率的第5位[1]。資料顯示，美國、加拿大等國的發(fā)病率呈下降趨勢，而我國正處上升趨勢[2-3]。膽囊癌惡性程度高，預后差，5年總生存率僅為5%[4]，嚴重影響了人類健康。各單位收治的膽囊癌病例數有限，發(fā)表的文章以回顧性分析為主，缺少對該領域的整體性、客觀性分析。本研究收集近十年國內外代表性數據庫收錄的相關文獻，采用文獻計量分析與聚類分析的方法，探究該領域的國內外研究熱點，有助于準確掌握該領域的研究現狀，并探討膽囊癌的下一步研究與發(fā)展方向。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 分別以“膽囊癌、膽囊腫瘤、Gallbladder Neoplasms、Gallbladder cancer”為關鍵詞，檢索萬方、PubMed數據庫，檢索時間2010～2020年，萬方數據庫資源類型限定會議、期刊及學位論文。

1.2 主題詞或關鍵詞提取 使用書目共現分析系統(tǒng)對檢索到的文獻進行高頻主題詞或關鍵詞提取[5]，并按照出現頻次進行排序，生成相應的詞篇矩陣。

1.3 聚類分析 聚類方法選用重復二分法，相似性函數選用余弦函數，判別函數選用I2。篩選聚類結果，分別測試3～10個聚類，依照使類內平均相似度盡可能高而使類間相似度盡可能低的原則，確定最佳的聚類數量，并對聚類結果生成可視化矩陣及可視化山丘圖[6]。

1.4 聚類分析結果判讀 可視化山丘圖通過不同的體積、高度及顏色來體現聚類結果，山丘體積越大、高度越高，說明類內文獻數量多，相似度越高；而丘頂顏色與類內標準差相關，其中以紅色為低，藍色為高，即丘頂顏色越紅，表明聚類內研究內容越集中。

2 結 果

2.1 年發(fā)文量分布情況 2010～2020年每年發(fā)文量見圖1。

圖1 中英文數據庫發(fā)文量對比

2.2 文獻期刊分布情況 PubMed數據庫中檢索到的文獻共分布于856本期刊，根據普萊斯定律，以發(fā)文量≥13篇的期刊為核心發(fā)文期刊，共46本(5.37%)，發(fā)文量最多的期刊為日本的《Gan To Kagaku Ryoho》,共81篇，占3.01%。萬方數據庫中檢索到的文獻共分布于621本期刊，其中核心發(fā)文期刊共60本(9.66%)，發(fā)文量最多的期刊為《中華肝膽外科雜志》，共88篇,占2.71%。

2.3 高頻主題詞內容 對檢索結果應用書目共現分析系統(tǒng)進行詞頻統(tǒng)計，根據高頻詞閾值界定的方法[7]，選出高頻主題詞與關鍵詞，見表1。

2.4 聚類分析結果

2.4.1 PubMed數據庫檢索結果 對高頻主題詞及副主題詞進行雙向聚類分析，最終確立7個聚類，繪制可視化矩陣(圖2)及可視化山丘圖(圖3)。可視化矩陣圖右側為每個聚類包含的主要主題詞及副主題詞，可視化山丘圖中“A-F”之后的數字如“21775275、23134201、20639849”代表文章的PubMed唯一標識碼，是每個聚類內最具代表性的文章。

2.4.2 萬方數據庫檢索結果 雙向聚類分析后最終確立8個聚類，可視化矩陣(圖4)及可視化山丘圖(圖5)，可視化矩陣圖右側為每個聚類包含的高頻關鍵詞。

2.4.3 PubMed數據庫聚類分析結果 聚類F體積最大，聚類A體積最小，說明聚類F在研究數量方面最多，具體為：(1)聚類A研究內容較為分散，主要為膽囊癌的基礎研究；(2)聚類B研究內容高度一致，主要為膽囊癌診斷及并發(fā)癥；(3)聚類C研究內容比較一致，主要為膽囊切除方式與意外膽囊癌；(4)聚類D內容一致性非常好，主要為膽囊癌綜合治療；(5)聚類E研究內容較為一致，主要為膽囊癌的生物學行為、病理；(6)聚類F研究內容非常一致，主要為膽囊癌手術及預后；(7)聚類G研究內容最為離散，主要為膽囊癌的流行病學、病因學、影像學診斷。

2.4.4 萬方數據庫聚類分析結果 聚類9體積最大，聚類0體積最小，說明聚類9在研究數量方面最多，具體為：(1)聚類0與聚類1研究內容較為分散，主要為膽囊癌基礎研究；(2)聚類2內容較為分散，主要為膽囊癌影像學診斷；(3)聚類3研究內容一致性好，主要為意外膽囊癌病例報告；(4)聚類4研究內容比較一致，主要為膽囊切除與意外膽囊癌方面；(5)聚類5研究內容一致性一般，主要為膽囊癌診斷；(6)聚類6研究內容比較一致，主要為膽囊癌的診斷與治療；(7)聚類7研究內容十分一致，主要為膽囊癌手術與預后；(8)聚類8與聚類9研究內容高度一致，主要為膽囊癌的診斷、治療及預后。

3 討 論

3.1 文獻特點分析 本研究采用文獻計量分析的方法分析近十年膽囊癌領域的國內外研究熱點。結果顯示，十年間國內、外發(fā)表的文獻數量均在小幅度波動，其中PubMed數據庫發(fā)文量最多在2014年，為354篇，萬方數據庫在2012年，為453篇，兩者均在2020年發(fā)文量最少，這可能與2020年全球疫情發(fā)生有關。PubMed數據庫在發(fā)文量方面，美國共發(fā)表631篇，占發(fā)文總量的23.45%，在這個領域十分突出。萬方數據庫發(fā)文量較多的機構有上海交通大學(143篇，占15.84%)、西安交通大學(92篇，占10.19%)、第二軍醫(yī)大學(74篇，占8.19%)，作者有劉穎斌(49篇)、全志偉(35篇)、耿智敏(34篇)。

表1 中英文數據庫檢索結果高頻關鍵詞

3.2 研究熱點分析 聚類分析結果顯示，對于意外膽囊癌、診斷及手術，國內外均有大量文獻報道，不同之處在于國外對膽囊癌基礎研究及綜合治療逐漸重視，為新的研究熱點。

3.2.1 意外發(fā)現膽囊癌 PubMed數據庫聚類C、F及萬方數據庫聚類3、4這方面報道較多。隨著腹腔鏡膽囊切除術的廣泛應用，意外發(fā)現膽囊癌處于逐漸增加的趨勢，其發(fā)生率為0.2%～2.1%[8]。與其他實體腫瘤相比，“意外發(fā)現”似乎在膽囊癌中尤為常見。由于缺乏典型的臨床癥狀及特異性腫瘤標志物，膽囊癌早期診斷仍比較困難，目前應用較多的為多項腫瘤標志物，如CA19-9、癌胚抗原、CA242等，聯(lián)合B超、CT等多種影像學檢查，但總體上效果仍不理想。胃腸道腫瘤通過建立廣泛認可的評分系統(tǒng)來篩選風險人群，以擴大早診早治覆蓋面，膽囊癌能否建立類似的評分機制，提高醫(yī)患雙方關于膽囊癌的早癌意識及早診率，預防“意外”的發(fā)生，是改善預后的關鍵。

圖2 膽囊癌PubMed數據庫相關文獻可視化矩陣

圖4 膽囊癌萬方數據庫相關文獻可視化矩陣

3.2.2 膽囊癌的微創(chuàng)手術 基于TNM分期的外科手術是治愈膽囊癌的唯一方法，研究報道比較分散，聚類B、C、F及聚類7、8、9為這方面的研究。近年，AJCC第8版對T2期(分T2a腹腔側、T2b肝臟側)及N分期(依據陽性淋巴結數量)[9]、CSCO專家共識(2019)及膽囊癌診斷和治療指南(2019版)均進行了更新。這些指南均強調手術的規(guī)范化，近年的進展主要表現在膽囊癌的微創(chuàng)手術方面，腹腔鏡、機器人手術的相關報道逐漸增多，應用內鏡、術中超聲等方法，精確分期，早期膽囊癌行腹腔鏡手術是安全、可行的[10-11]，并且小樣本回顧性研究證實腹腔鏡下的淋巴結清掃、肝部分切除、膽道重建的總體效果與傳統(tǒng)手術相當[12-14]。意外膽囊癌的二次手術以往采用傳統(tǒng)開放手術，近年也有二次手術采用腹腔鏡的報道[12,15]。此外，隨著精準化理念的興起，3D成像、術中熒光導航等新技術的應用，也能加快對腹腔鏡手術經驗的積累，提升手術安全與治療效果。與其他消化道腫瘤不同的是，膽囊癌的可切除、臨界可切除、局部進展期定義比較模糊，導致臨床醫(yī)生的主觀因素直接影響手術方式，這導致不同單位報道的手術效果差異較大。聚類F中Haga等構建的E-PASS模型，對病情術前風險、手術創(chuàng)傷進行綜合評價，通過評分客觀評價，對預測能否手術、手術方式的制定及預后的判斷具有一定意義[16]。

圖5 萬方數據庫聚類分析山丘圖

3.2.3 膽囊癌基礎研究 腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎是基因突變，但關于膽囊癌的發(fā)病機制目前了解仍有限，近年關于膽囊癌基礎研究的不斷深入，與之相關的癌基因逐漸被報道，如Tp53、K-Ras、EGFR、ERBB等。聚類A中新研究結果表明，膽囊癌患者中ERBB基因過表達為9.8%～12.8%，不僅可促進腫瘤增殖與轉移，還可通過影響其他通路(如MAPK通路)或靶點，如程序性死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)，導致腫瘤進展[17]。針對熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)的研究發(fā)現，HSP90分子伴侶是多種基因如Tp53、ERBB、EGFR等的主要調節(jié)因子，表明HSP90具備抑制多種致癌通路的潛力[18]，深入探討膽囊癌與HSP90之間的關系，是今后研究的一個方向。借助新技術如單基因測序、全外顯子測序等，強化多學科交叉合作，以加快對膽囊癌細胞微環(huán)境的認識，了解各靶點基因之間的相互作用，發(fā)現特異性診斷標志物。也有少量膽囊癌類器官模型的報道，探索其在藥物篩選、機制等方面的作用。

3.2.4 膽囊癌的綜合治療 基礎研究的進展為綜合治療提供理論支持，聚類D、6是這方面的研究。由于多數患者就診時膽囊癌已處于進展期，單純手術對患者受益有限，規(guī)范化手術輔以放療、化療、免疫及靶向的綜合治療尤為重要，個性化、精準化是未來治療的趨勢。膽囊癌對放療不敏感，但隨著新型放療技術如三維適形放療、立體定向體部放療、125I腔內放療[19-20]等的出現，膽囊癌的放療重新受到關注。膽囊癌化療的研究雖然較多，但由于用藥方案不一致、患者入組標準及特征的差異，使相關研究之間的療效比較變得困難。目前一線治療方案為吉西他濱+順鉑，吉西他濱、順鉑+紫杉醇有望成為膽道腫瘤下一個標準治療方案[21]。基于分子靶點的免疫、靶向治療在其他實體腫瘤取得的經驗也給膽囊癌的治療提供了方向，既往研究認為，PD-1單抗在PD-1陰性的膽囊癌患者中效果不明顯;而最新研究發(fā)現，PD-1單抗藥物帕博利珠無論PD-1表達情況如何，均能提供持續(xù)的抗腫瘤效應[22-23]。在其他惡性腫瘤中，聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4與PD-1在晚期患者中的效果優(yōu)于單藥治療，其在膽囊癌中是否如此，需進一步研究明確。針對ERBB基因的多種靶向藥物也已進入臨床試驗，治療效果令人期待[24]。多藥聯(lián)合帶來的效果不可否認，但其潛在的全身毒性、促進耐藥，甚至促進疾病的進展也不容忽視，因此匹配靶點、制定個性化方案尤為重要。

膽囊癌的治療需要借助大數據、人工智能等新技術方法，匯集手術、化療、靶向、免疫的多模式綜合治療是膽囊癌治療的方向。2018年成立的中國膽囊癌研究小組，正在進行膽囊癌的單病種、全國性、多中心研究(NCT04140552)，將對我國膽囊癌的診治起積極的推動作用。