慈明偉 劉楠 高璐璐

1威海市中心醫(yī)院腫瘤科，威海 264400；2威海市中心醫(yī)院胸外科，威海 264400

肺癌在全球范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和病死率，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%～85%［1］。由于患者早期臨床癥狀隱匿，被發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已發(fā)展為中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，臨床上多采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療方案，能夠延緩病情進(jìn)展，但治療效果不顯著［2-3］。近年來(lái)，人們?cè)诜肿影邢蛑委燁I(lǐng)域取得了明確的進(jìn)展，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變型NSCLC采用表皮生長(zhǎng)因子-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療，能夠明顯提高治療效果以及改善患者預(yù)后［4］。奧希替尼是一種第3代EGFR-TKI，能夠選擇作用于EGFR敏感突變和EGFR-T 790M耐藥突變的NSCLC患者［5］。既往研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼治療EGFR突變的NSCLC患者臨床療效顯著、不良反應(yīng)少，并且能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間［6］。但是目前有關(guān)于奧希替尼與其他藥物聯(lián)合治療EGFR突變型NSCLC患者的療效尚不明確。因此本研究探討奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗三聯(lián)化療對(duì)EGFR突變型NSCLC的療效。

資料與方法

1、一般資料

對(duì)2016年7月至2018年12月威海市中心醫(yī)院收治并確診的106例EGFR突變型NSCLC患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)資料中患者的治療方法不同納入對(duì)照組和觀察組，各53例。對(duì)照組男31例，女22例；年齡35～75（60.37±3.54）歲；吸煙28例，不吸煙25例；病理類(lèi)型：腺癌26例，鱗癌18例，腺鱗癌9例；腫瘤分期：ⅢB期37例，Ⅳ期16例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移6例。觀察組男26例，女27例；年齡35～75（60.82±3.57）歲；吸煙21例，不吸煙32例；病理類(lèi)型：腺癌24例，鱗癌19例，腺鱗癌10例；腫瘤分期：ⅢB期40例，Ⅳ期13例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，腦轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移7例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)威海市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）經(jīng)突變擴(kuò)增系統(tǒng)法或二代測(cè)序法檢測(cè)EGFR基因突變?yōu)殛?yáng)性；（3）既往無(wú)放療和化療史；（4）患者和家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有藥物過(guò)敏史；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；（4）伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；（5）合并其他感染性疾病者；（6）不能配合本次研究者。

2、治療方法

對(duì)照組患者靜脈滴注培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672）500 mg/m2，1次/d；靜脈滴注貝伐單抗（Roche Diagnostics GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字S20120069）7.5 mg/kg，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服奧希替尼（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180027）80 mg，1次/d。兩組患者均治療4個(gè)周期，1個(gè)治療周期為21 d?；熐邦A(yù)處理：化療前7 d至治療結(jié)束后21 d需要口服葉酸，400μg/次，1次/d；化療前7 d需要肌注維生素B12，1 000μg/次，1次/d，之后每3個(gè)周期注射1次；化療前1 d、化療當(dāng)天、化療后第2天均各口服4 mg地塞米松1次。

3、觀察指標(biāo)

（1）化療療效［8］。治療4個(gè)周期后，評(píng)估患者的化療療效。①疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或治療后有新發(fā)病灶出現(xiàn)；②疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大長(zhǎng)徑總和增加＜20%或縮?。?0%；③部分緩解（PR）：腫瘤最大長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；④完全緩解（CR）：患者的病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間＞4周。總有效率=（PR例數(shù)+CR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（SD例數(shù)+PR例數(shù)+CR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物。采集患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑15 cm），取上清液放置-80℃冰箱內(nèi)保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清中癌抗原125（CA125）、角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平變化。試劑盒購(gòu)于上海通蔚生物科技有限公司，具體操作根據(jù)使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。（3）不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括骨髓抑制、甲溝炎、皮疹、口腔潰瘍、肝功能損害。（4）生存情況。通過(guò)電話(huà)溝通、門(mén)診復(fù)查、住院等方式記錄患者的生存情況，隨訪(fǎng)截止日期2021年12月，隨訪(fǎng)終止為患者死亡或到達(dá)隨訪(fǎng)截止時(shí)間。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用BMI公司SPSS 27.0軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、化療療效比較

治療后，觀察組治療總有效率和疾病控制率分別為81.13%（43/53）、92.45%（49/53），均明顯高于對(duì)照組60.38%（32/53）、77.36%（41/53），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.517、4.711；P=0.019、0.030），見(jiàn)表1。

2、治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者CA125、CYFRA21-1、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者CA125、CYFRA21-1、CEA水平均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組EGFR突變型NSCLC患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

注：對(duì)照組給予培美曲塞和貝伐單抗治療，觀察組給予奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗聯(lián)合治療；EGFR為表皮生長(zhǎng)因子受體，NSCLC為非小細(xì)胞肺癌，CA125為癌抗原125，CYFRA21-1為角蛋白19片段，CEA為癌胚抗原；與本組治療前相比，a P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)53 53 CA125（U/ml）治療前73.17±6.14 72.49±5.43 0.604 0.547治療后54.23±5.36a 38.69±4.69a 15.885＜0.001 CYFRA21-1（μg/L）治療前7.31±0.67 7.27±0.63 0.317 0.752治療后4.91±0.73a 2.51±0.52a 19.494＜0.001 CEA（μg/L）治療前37.14±4.25 37.25±4.37 0.131 0.896治療后26.73±5.34a 17.69±3.19a 10.580＜0.001

3、不良反應(yīng)比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.485，P=0.223），見(jiàn)表3。

表3 兩組EGFR突變型NSCLC患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

4、兩組患者的預(yù)后生存情況

本研究106例EGFR突變型NSCLC患者經(jīng)過(guò)3年隨訪(fǎng)，死亡39例，存活67例，總生存率63.21%。對(duì)照組患者的3年生存率為52.83%（28/53），明顯低于觀察組73.58%（39/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.972，P=0.015）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組EGFR突變型NSCLC患者K-M生存曲線(xiàn)

討 論

NSCLC是指起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類(lèi)惡性腫瘤，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等，其發(fā)病可能與環(huán)境、吸煙、基因突變等多種因素有關(guān)［9］?；颊咴缙诘呐R床癥狀不明顯，多在腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或壓迫周?chē)M織時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，確診多為中晚期，預(yù)后不良［10］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，NSCLC的發(fā)病率和病死率已成為我國(guó)惡性腫瘤的首位，并且有超過(guò)30%的患者存在EGFR基因的突變［11］。其中EGFR外顯子19缺失和外顯子21點(diǎn)突變?cè)贜SCLC患者中最為常見(jiàn)，能夠增強(qiáng)EGFR酪氨酸激酶的生物活性，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲等，對(duì)人們的生命安全造成嚴(yán)重的威脅［12］。目前臨床上主要采用EGFR-TKI來(lái)治療EGFR突變型NSCLC，其臨床效果較好，但部分患者不可避免出現(xiàn)耐藥［13］。奧希替尼是第3代EGFR-TKI，對(duì)1代和2代EGFR-TKI耐藥患者的臨床治療效果顯著。但是目前與其他藥物聯(lián)用的療效尚不明確。因此本研究主要探討奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗三聯(lián)化療對(duì)EGFR突變型NSCLC的療效分析。

本研究結(jié)果顯示，治療后，對(duì)照組的總有效率和疾病控制率分別為60.38%、77.36%，明顯低于觀察組的81.13%、92.45%（均P＜0.05）。這提示奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗三聯(lián)化療的臨床療效更好。既往研究發(fā)現(xiàn)，將幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用于EGFR突變型NSCLC患者的治療，能夠更好發(fā)揮其協(xié)同作用，同時(shí)能夠提高治療效果，改善疾病預(yù)后［14］。奧希替尼是一種苯胺基嘧啶化合物，具有不可逆、強(qiáng)效、口服方便等優(yōu)點(diǎn)，能夠通過(guò)與EGFR激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)的半胱氨酸-797殘基共價(jià)結(jié)合，抑制EGFR的活性，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化目的［15］。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞葉酸的代謝活動(dòng)，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)［16］。貝伐單抗是一種單克隆抗體，通過(guò)參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合的過(guò)程，抑制腫瘤血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［17］。

研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CA125、CYFRA21-1、CEA水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組（均P＜0.05），這提示奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗三聯(lián)化療可以發(fā)揮更好的臨床療效。CA125、CYFRA21-1、CEA主要存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)被釋放入血，并且其水平高低與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，是臨床上診斷NSCLC以及評(píng)估其治療效果的常用指標(biāo)［18-19］。結(jié)果顯示，對(duì)照組和觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.53%，15.09%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組患者的3年生存率為52.83%（28/53），明顯低于觀察組73.58%（39/53）（P＜0.05）。這提示奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗三聯(lián)化療不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上所述，奧希替尼、培美曲塞、貝伐單抗三聯(lián)化療對(duì)EGFR突變型NSCLC患者的治療效果好，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)能夠改善患者的預(yù)后。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突