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        細(xì)胞分裂周期因子25-A與胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥的相關(guān)性研究

        2022-05-09 01:57:42程波劉巧珍曹清
        當(dāng)代醫(yī)學(xué) 2022年13期
        關(guān)鍵詞:氟尿嘧啶奧沙利陽性細(xì)胞

        程波,劉巧珍,曹清

        (江西省九江市第三人民醫(yī)院,江西 九江 332000)

        胃癌是臨床上較為常見的消化道惡性腫瘤之一,相關(guān)報道指出,胃癌的發(fā)病率和病死率位居我國惡心腫瘤前位[1]。臨床以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是治療晚期胃癌的主要手段,但大部分患者會出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥,嚴(yán)重影響化療效果[2]。目前,關(guān)于奧沙利鉑聯(lián)合用藥在胃癌耐藥中的分子機(jī)制研究較少,本研究旨在從蛋白水平初步分析胃癌中細(xì)胞分裂周期因子25A(cell division cycle 25-A,CDC25A)的表達(dá)水平,進(jìn)一步分析其表達(dá)水平與胃癌耐藥的相關(guān)性,以期為早期胃癌的發(fā)現(xiàn)和晚期胃癌化療方案的制定提供支持,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 選取2016年7月至2020年11月本院收治的100 例胃癌患者作為觀察組,其中男56例,女 44 例;年齡 31~77 歲,平均年齡(53.45±10.51)歲;TNM分期:ⅢB 46例,ⅢC 37例,Ⅳ17例;分化程度:低分化35例,中分化28例,高分化37例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例。納入標(biāo)準(zhǔn):觀察組研究對象均為本院首診或入院前未經(jīng)放、化療等相關(guān)治療;化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶,治療2 個療程后評估療效;臨床分期均為ⅢB~Ⅳ期;觀察組患者均經(jīng)病理明確診斷為胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;臨床及病理資料不全或缺失;合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。根據(jù)化療后療效評估標(biāo)準(zhǔn),參照世界衛(wèi)生組織針對實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST),分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展[3],并根據(jù)其分為敏感組(完全緩解+部分緩解)和耐藥組(穩(wěn)定+進(jìn)展)。另選取同期于本院行胃鏡檢查的100胃炎患者作為對照組,其中男52例,女48例;年齡30~76歲,平均年齡(54.08±9.81)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):對照組患者均在本研接受治療;胃鏡活檢標(biāo)本均經(jīng)病理明確診斷為胃炎。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;萎縮性胃炎或其他特殊類型胃炎;合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。慌R床/病理不全或缺失。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有患者均對本研究知情同意,并簽署知情同意書。

        1.2 方法 采集兩組患者的胃黏膜組織,通過免疫組織化學(xué)SP法檢測CDC25A的表達(dá)水平,嚴(yán)格按照SP 檢測流程進(jìn)行:經(jīng)考片、脫蠟、水化處理后,置于濃度3%的雙氧水中孵育10 min,然后進(jìn)行微波抗原修復(fù),滴加一抗后將切片置于4 ℃下過夜。隨后加入辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase,HRP)標(biāo)記的二抗,室溫孵育2 h 后,用2031 加強(qiáng)型二氨基聯(lián)苯胺(diaminobenzidine,DAB)顯色,孵育1 h,蘇木精復(fù)染,脫水,透明,最后用中性樹膠封固。其中SP 檢測試劑盒來自北京中山生物技術(shù)有限公司;CDC25A 抗體(ab19204)來自 Abcam 公司;小鼠P27抗人單克隆抗體購自北京中山生物技術(shù)有限公司;DAB購自福州邁新技術(shù)開發(fā)有限公司。用光學(xué)倒置顯微鏡觀察免疫組化結(jié)果。

        1.3 觀察指標(biāo) 免疫組化結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn):CDC25A均以鏡下胞漿呈現(xiàn)黃褐色或深黃色顆粒為陽性細(xì)胞,每張切片鏡下選取3個高倍視野,根據(jù)每張切片陽性細(xì)胞所占比例和細(xì)胞染色程度評分,最后采用半定量積分法綜合判斷結(jié)果。①按陽性細(xì)胞所占比例:0分細(xì)胞不顯色;1分陽性細(xì)胞所占比例≤25%;2分陽性細(xì)胞所占比例>25%~49%;3分陽性細(xì)胞所占比例≥50%。②按細(xì)胞染色程度:0分細(xì)胞不顯色,1分細(xì)胞呈淺黃色,2分細(xì)胞呈深黃色,3分細(xì)胞呈深褐色。評分相加:>3分計(jì)為陽性,≤3分計(jì)為陰性。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以“”表示,組間比較采用雙樣本方差假設(shè)t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),采用Spearman 進(jìn)行相關(guān)性分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組CDC25A陽性表達(dá)比較 觀察組CDC25A陽性率為86.00%(86/100),高于對照組的21.00%(21/100),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=84.916,P=0.000)

        2.2 CDC25A 表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系CDC25A 在胃癌組織中的表達(dá)水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有關(guān)(P<0.05),與性別、年齡、解剖位置無關(guān),見表2。

        表2 CDC25A與胃癌臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]Table 2 Relationship between CDC25A and clinicopathological features of gastric cancer[n(%)]

        2.3 CDC25A 與胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥性的相關(guān)性 100例胃癌患者中有47例對奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥,耐藥率為47.00%。敏感組CDC25A陽性表達(dá)率低于耐藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Spearman 相關(guān)性分析顯示,CDC25A表達(dá)水平與胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥成正相關(guān)(r=0.582,P<0.05),見表3。

        表3 CDC25A與胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥性的相關(guān)性Table 3 Correlation between CDC25A and drug resistance of oxaliplatin combined with 5-fluorouracil in gastric cancer

        3 討論

        腫瘤的發(fā)生與多基因密切相關(guān),但大部分腫瘤均存在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)絮亂,主要表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞增殖或?qū)NA 損傷的不應(yīng)答。CDC25A 是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)的上游調(diào)節(jié)蛋白,具有雙特異磷酸酶活性,已被證實(shí)可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和影響細(xì)胞凋亡[4]。奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶是目前胃癌常用的化療方案,但該類治療方案尚未能有效改善晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的總生存時間。

        本研究結(jié)果顯示,觀察組CDC25A 陽性率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示CDC25A在胃癌組織中表達(dá)水平較高,其主要與CDC25A能直接作用于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān)[5]。CDC25A 在胃癌中的表達(dá)水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期相關(guān),主要由于CDC25A 可通過去磷酸化激活CDK1活性,加快細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換,完成細(xì)胞的有絲分裂,促進(jìn)腫瘤發(fā)展[6]。另外,本研究100例胃癌患者中有47 例對奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥,而敏感組的CDC25A 陽性率低于耐藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Spearman 相關(guān)性分析顯示,CDC25A 表達(dá)水平與胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥呈正相關(guān)。說明CD25A 的表達(dá)能影響胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的耐藥性。5-氟尿嘧啶通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)化,可干擾蛋白質(zhì)的合成,改變DNA 的穩(wěn)定性,從而抑制腫瘤的發(fā)展[7];而奧沙利鉑屬于第3 代鉑類化療藥物,其藥理機(jī)制與順鉑類似,均可靶向作用于細(xì)胞中的DNA,從而阻斷腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制,進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡[8]。研究[9]認(rèn)為,腫瘤耐藥性可能與細(xì)胞微環(huán)境改變、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物外排及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度改善、細(xì)胞凋亡和增殖異常有關(guān),而CDC25A與細(xì)胞凋亡密切相關(guān),可能是其高表達(dá)水平能影響奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥性的主要原因。

        綜上所述,CDC25A基因表達(dá)水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期相關(guān),可反映胃癌臨床病理特征,且與胃癌化療藥物奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶耐藥性密切相關(guān)。

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