王鵬遠 尚義超 鄭鐸 尚攀峰 岳中瑾

上尿路尿路上皮細胞癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)包括腎盂癌和輸尿管癌，約占尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)的5%～10%[1]。盡管病理分期、腫瘤分級以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被確定為UTUC的預(yù)后因素[2-4]，然而，原發(fā)腫瘤位置對病人的預(yù)后的影響一直是一個有爭議的話題。有學者研究發(fā)現(xiàn)輸尿管腫瘤比腎盂腫瘤的預(yù)后差，從而提出這樣的假設(shè)：輸尿管的外膜薄且周圍具有廣泛的淋巴和血液通道，使腫瘤更加容易侵襲和轉(zhuǎn)移，而腎實質(zhì)和周圍脂肪組織是腎盂腫瘤早期擴散的屏障[5-6]。此外，一些多中心研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位置對于腫瘤的復(fù)發(fā)和生存沒有影響[7-8]。因此，本研究回顧性分析2014年1月至2019年8月在蘭州大學第二醫(yī)院接受根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)的167例UTUC病人臨床資料，探討腫瘤位置與UTUC病人預(yù)后的關(guān)系。

對象與方法

一、對象

本研究167例UTUC病人，男85例(50.9%)，女82例(49.1%)。平均年齡(65.1±8.4)歲。血小板淋巴細胞比值(PLR)≥130.22 69例(41.3%)，纖維蛋白原(FIB)≥3.55 g/L 58例(34.7%)。腎盂腫瘤94例(56.3%)，輸尿管腫瘤73例(43.7%)，其中輸尿管上段腫瘤22例(13.2%)，輸尿管中段腫瘤21例(12.6%)，輸尿管下段腫瘤30例(17.9%)。18例(10.8%)出現(xiàn)膀胱或輸尿管殘端復(fù)發(fā)，17例(10.2%)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。全部病人行根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)。術(shù)前經(jīng)過新輔助化療、放療或免疫治療等其他抗腫瘤治療措施；術(shù)前合并有其他部位的惡性腫瘤，如膀胱癌等。術(shù)前已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的病人，具有多發(fā)病灶(腎盂和輸尿管)的病人均被排除在外。本研究經(jīng)蘭州大學第二醫(yī)院倫理委員會批準。病理T分期根據(jù)2009年國際抗癌聯(lián)盟TNM分期決定，腫瘤分級以世界衛(wèi)生組織(WHO)1973年指南為標準。

二、隨訪

所有病人術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次，3年以上每年隨訪1次。隨訪項目：血常規(guī)、尿常規(guī)、生化檢查、膀胱鏡檢查、影像學檢查。結(jié)局指標為總體生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)。OS定義為術(shù)后死亡的時間或隨訪終止時間，PFS定義為術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡的時間或隨訪終止時間。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating character，ROC)曲線計算連續(xù)性變量的最佳截斷值。采用Kaplan-Meier法繪制OS和PFS生存曲線，并用Log-rank檢驗生存曲線的差異。采用單因素和多因素Cox風險比例模型分析影響預(yù)后的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、臨床病理特征

不同腫瘤位置病人的臨床病理資料見表1。參考文獻標準[9],將腫瘤直徑3 cm作為劃分標準，本研究腫瘤直徑<3 cm 54例(32.3%)，直徑≥3 cm 113例(67.7%)。腫瘤分級G1～2級52例(31.1%)，G3級115例(68.9%)。病理T分期pTa/T1期54例(32.3%)，pT2～4期113例(67.7%)。腫瘤位于左側(cè)75例(44.9%)，右側(cè)92例(55.1%)。血小板淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)≥130.22 69例(41.3%)，PLR<130.22 98例(58.7%)。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)≥3.55 g/L 58例(34.7%)，F(xiàn)IB<3.55 g/L 109例(65.3%)。腎盂腫瘤和輸尿管腫瘤與病人的性別、年齡、側(cè)別、手術(shù)入路、腫瘤分級、病理T分期、術(shù)前PLR、術(shù)前FIB比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而腫瘤位置與腫瘤大小相關(guān)(P<0.001)。

表1 不同腫瘤位置UTUC病人臨床病理資料比較[例(%)]

二、腫瘤位置與OS和PFS相關(guān)性分析

本組167例病人中位隨訪時間為42(3～89)個月，27例(16.2%)死亡，34例(20.4%)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)。單因素分析結(jié)果見表2，年齡、性別、腫瘤側(cè)別、手術(shù)入路、腫瘤直徑、腫瘤位置與OS和PFS無相關(guān)性(P>0.05)，病理T分期、術(shù)前PLR、術(shù)前FIB與OS和PFS呈顯著相關(guān)性(P<0.05)，腫瘤G分級僅與OS相關(guān)(P=0.011)。將單因素結(jié)果中有意義的指標納入多因素分析中，結(jié)果見表3，腫瘤G分級、病理T分期和術(shù)前FIB升高是OS的獨立預(yù)后因素，病理T分期及術(shù)前FIB升高是PFS的獨立預(yù)后因素。生存曲線顯示，腫瘤位置與OS和PFS無相關(guān)性(圖1)。

表2 UTUC病人OS及PFS的單因素分析

表3 UTUC病人OS及PFS的多因素Cox回歸分析

圖1 腎盂癌及輸尿管癌生存曲線

討論

UTUC作為一種少見但惡性程度相對較高的腫瘤，有關(guān)其預(yù)后和復(fù)發(fā)的危險因素一直是國內(nèi)外學者研究的重點[10-14]。目前判斷UTUC病人預(yù)后的指標主要有病理分期、腫瘤分級以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[2-4]。然而，腫瘤發(fā)生位置是否會影響UTUC病人的生存以及預(yù)后存在爭議。兩項單中心研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管近端的腫瘤病人預(yù)后更差，從而提出了輸尿管的外膜薄且周圍具有廣泛的淋巴管和血管，腫瘤更容易侵襲和轉(zhuǎn)移，而腎實質(zhì)和腎周脂肪是腎盂腫瘤擴散的屏障的假設(shè)[5-6]。一項Meta分析顯示，腎盂腫瘤的無復(fù)發(fā)生存率及癌癥特異生存率優(yōu)于輸尿管腫瘤[15]。Inamoto等[16]根據(jù)腫瘤位置將UTUC病人分為8組，研究發(fā)現(xiàn)輸尿管遠端的腫瘤是預(yù)后的獨立危險因素。然而其他大樣本量，多中心的研究并未發(fā)現(xiàn)腫瘤位置與預(yù)后相關(guān)。Raman等[17]基于SEER數(shù)據(jù)庫共納入13 800例UTUC病人，發(fā)現(xiàn)UTUC病人預(yù)后與年齡、性別相關(guān)，而與腫瘤位置無關(guān)。Isbarn等[8]發(fā)現(xiàn)，相對于輸尿管腫瘤，腎盂腫瘤的pT分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，差異有統(tǒng)計學差異，但腫瘤位置與預(yù)后無關(guān)。Margulis等[18]進行多中心研究發(fā)現(xiàn)，UTUC病人預(yù)后與年齡，pT分期，腫瘤分級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)，與腫瘤位置無關(guān)。Williams等[19]認為，腫瘤多灶性是影響UTUC病人預(yù)后的危險因素，而不是腫瘤位置。本研究結(jié)果顯示，腎盂腫瘤及輸尿管腫瘤直徑差異有統(tǒng)計學意義，這可能是由于腫瘤生長環(huán)境和腎盂及輸尿管解剖結(jié)構(gòu)不同造成。單因素分析顯示，腫瘤位置與OS及PFS無關(guān)。多因素分析顯示，病理T分期以及術(shù)前FIB升高是UTUC病人預(yù)后的獨立危險因素。其中FIB作為評價凝血功能指標之一，近年來發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB通過促進腫瘤新生血管形成和腫瘤細胞的黏附在腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮積極作用[20-22]，這也為UTUC病人預(yù)后提供一個新的評價指標，但仍需大樣本量，前瞻性研究證明。因此，對于不同位置的UTUC病人應(yīng)該統(tǒng)一管理。

本研究仍有不足之處，首先，本研究的隨訪時間較短；其次，本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)有限，可能存在選擇偏倚。盡管存在不足之處，但本研究與國內(nèi)外大量研究結(jié)果一致：行根治性腎輸尿管切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)的UTUC病人，腫瘤位置無法預(yù)測病人的預(yù)后。對腫瘤位于腎盂和輸尿管的UTUC病人術(shù)后不應(yīng)給予不同的輔助治療。