劉飛飛 韓麗君 申友奎 徐良

顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是發(fā)生在顱內(nèi)動脈血管壁的病理性突起，其發(fā)病率為2%~5%[1]。盡管未破裂IA患者一般無明顯臨床癥狀，然而一旦IA破裂則患者病死率高達(dá)35%，即使是存活患者也有30%的概率罹患功能障礙[2]。目前，臨床上主要采取頭顱CT血管造影、頭顱MR血管成像或腦血管造影檢查來診斷IA，但尚無理想的方法對動脈瘤的發(fā)生和破裂風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測，特別是對于未破裂的微小IA，尚缺乏有效的無創(chuàng)監(jiān)測措施[3]。因此，探索準(zhǔn)確可靠的生物標(biāo)志物對IA破裂風(fēng)險的預(yù)測具有重要臨床意義。纖維連接蛋白1（fibronectin 1，F(xiàn)N1）是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，除了參與構(gòu)成血管壁，還參與腫瘤、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化和代謝等生物過程[4]。正常顱內(nèi)動脈血管壁中存在少量FN1，其對血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能具有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)N1可能參與動脈瘤的形成和破裂過程[5]。因此，本研究就FN1對顱內(nèi)動脈瘤破裂的預(yù)測價值作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年11月至2020年11月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院住院治療的201例IA患者為研究對象，其中男71例，女130例；年齡20~85（55.6±11.0）歲；IA破裂94例，未破裂107例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)數(shù)字減影血管造影證實為IA；（2）首次發(fā)病；（3）病程＜24 h；（4）精神狀態(tài)和認(rèn)知功能正常；（5）破裂IA患者經(jīng)頭顱CT或腰椎穿刺檢查證實非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有或合并頭部外傷、腦出血、腦梗死或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）合并肝、腎、心、肺等重要器官功能損傷；（3）患有夾層動脈瘤、感染性動脈瘤等繼發(fā)性動脈瘤；（4）合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾??；（5）合并重度感染；（6）合并糖尿病、高脂血癥等代謝系統(tǒng)疾??；（7）長期吸煙、酗酒。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓患病情況、動脈瘤情況及血漿FN1水平。其中動脈瘤情況包括腫瘤直徑、位置、數(shù)量、形態(tài)、有無子囊等。

1.2.2 血漿FN1檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法。采集患者入院后24 h內(nèi)空腹肘靜脈血4 mL，使用人FN1酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（批號：DECO0160，上海素冉生物科技有限公司）進(jìn)行檢測，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。影響IA破裂的危險因素分析采用多因素logistic回歸分析。血漿FN1水平對IA破裂的預(yù)測效能采用ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IA破裂與未破裂患者臨床資料比較 IA破裂與未破裂患者在動脈瘤位置、形態(tài)、有無子囊及血漿FN1水平等方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；在性別、年齡、體重指數(shù)、合并高血壓比例、動脈瘤直徑、多發(fā)動脈瘤比例等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 IA破裂與未破裂患者臨床資料比較

2.2 影響IA破裂的多因素logistic回歸分析 以上述P＜0.05的4個因素（血漿FN1水平、動脈瘤位置、動脈瘤形態(tài)、有無子囊）為自變量、IA是否破裂為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示血漿FN1水平、非頸內(nèi)動脈的動脈瘤、有無子囊是IA破裂的獨立影響因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響IA破裂的多因素logistic回歸分析

2.3 血漿FN1水平對IA破裂的預(yù)測效能分析 血漿FN1水平預(yù)測IA破裂的AUC為0.621（最佳截斷值為389 mg/L），靈敏度、特異度、約登指數(shù)分別為0.489、0.748、0.237，ROC曲線見圖1。

圖1 血漿纖維連接蛋白1水平預(yù)測顱內(nèi)動脈瘤破裂的ROC曲線

3 討論

目前關(guān)于IA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與血管壁損傷-修復(fù)的平衡受到破壞有關(guān)[6]。FN1是一種多結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，廣泛存在于各種組織及組織液中，它在體內(nèi)有兩種存在形式，即不溶性FN1和可溶性FN1[7]。不溶性FN1主要由成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，通過與細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及其他大分子相結(jié)合，在控制細(xì)胞黏附及移動、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和影響免疫細(xì)胞功能中起重要作用[8]。血漿FN1是一種可溶性蛋白，主要由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌。在血管內(nèi)皮損傷時，血漿FN1被釋放入血液中，并參與血管損傷的修復(fù)過程[9]。血漿FN1可能是診斷和監(jiān)測血管內(nèi)皮損傷和先兆子癇的潛在生物標(biāo)志物[10]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)N1參與IA的發(fā)生過程，在正常腦動脈、未破裂IA壁和破裂顱IA壁中FN1表達(dá)具有明顯差異[11]。鑒于IA的形成和發(fā)展過程中伴隨著動脈血管壁不斷地?fù)p傷、修復(fù)，故筆者推測IA患者可能伴有血漿FN1表達(dá)異常，而篩查血漿FN1水平可能為監(jiān)測IA變化提供重要的臨床依據(jù)。因此，本研究對IA患者血漿FN1水平進(jìn)行檢測，同時分析其對IA破裂的預(yù)測價值。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IA患者血漿FN1水平較正常范圍值明顯升高，原因可能與IA的形成導(dǎo)致血管壁的完整性被破壞，進(jìn)而需要更多血漿FN1參與修復(fù)過程有關(guān)。為了進(jìn)一步分析IA破裂的危險因素，本研究比較了IA破裂與未破裂患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在動脈瘤位置、形態(tài)、有無子囊及血漿FN1水平等方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；進(jìn)一步作多因素logistic回歸分析顯示，血漿FN1水平、非頸內(nèi)動脈的動脈瘤、有無子囊是IA破裂的獨立影響因素。除上述3個影響因素外，既往研究認(rèn)為年齡、動脈瘤直徑、動脈瘤數(shù)量和高血壓患病情況等均與IA破裂有關(guān)[12]。筆者分析原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)。最后，本研究利用ROC曲線分析血漿FN1水平預(yù)測IA破裂的效能，結(jié)果顯示血漿FN1水平預(yù)測IA破裂的AUC為0.621（最佳截斷值為389 mg/L），靈敏度、特異度、約登指數(shù)分別為0.489、0.748、0.237。鑒于血漿FN1水平預(yù)測IA破裂的靈敏度較低，建議仍需結(jié)合其他指標(biāo)綜合評估IA破裂的風(fēng)險。

綜上所述，血漿FN1水平是IA破裂的獨立影響因素，且對IA破裂具有一定的預(yù)測效能，臨床上建議結(jié)合IA位置、形態(tài)、有無子囊等其他指標(biāo)綜合評估IA破裂的風(fēng)險。