武俊波 張基偉 武俊超 趙明枝

（1.中牟縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 中牟 451450；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，浙江 杭州 310000）

腦梗死是因大腦血液微循環(huán)障礙，致使腦組織缺血性壞死或軟化，神經(jīng)功能受損的一類腦血管疾病，血小板激活、聚集或黏附致使動脈血栓形成是誘發(fā)該病關(guān)鍵性步驟，以眩暈、共濟(jì)失調(diào)、偏身感覺障礙、癡呆等主觀或腦神經(jīng)及軀體癥狀為主要表現(xiàn)，若發(fā)病3天后癥狀呈現(xiàn)進(jìn)行式加重即為急性進(jìn)展性腦梗死（Strkoe in progression，SIP），導(dǎo)致患者神經(jīng)功能惡化，與患者預(yù)后密切相關(guān)，直接影響患者長期致殘率、不良預(yù)后發(fā)生率、生活能力及死亡率[1]。

既往臨床多予以抗血小板藥物替羅非班聯(lián)合阿托伐他汀進(jìn)行治療，替羅非班能夠有效抑制血小板黏附、聚集等活化反應(yīng)，改善腦及全身血液循環(huán)，阿托伐他汀通過競爭性抑制纖維蛋白原與血小板受體相結(jié)合及抑制膽固醇合成，降低血脂和血流阻力。

但既往研究僅指出阿托伐他汀20-80mg為安全劑量范圍，其中20 mg·次-1是目前常用劑量，但常常因體內(nèi)藥物濃度較低而未達(dá)到理想效果，且有相關(guān)研究表明，阿托伐他汀藥效與劑量呈正比[2]，我們有理由相信在安全劑量范圍內(nèi)最大限度增加劑量，可迅速提高體內(nèi)病灶藥物濃度，增加藥物效應(yīng)，短期內(nèi)臨床效果更佳。鑒于此，本研究分別將兩種劑量的阿托伐他汀應(yīng)用于SIP患者中，旨在探討何種劑量阿托伐他汀才能發(fā)揮最大藥效?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)，將2018年8月-2020年8月于我科就診的SIP患者107例按照隨機(jī)數(shù)字表法分組。

對照組53例，男30例，女23例，年齡60-78（70.47±3.25）歲，梗死部位：腦橋梗死12例，小腦梗死15例，基底節(jié)梗死21例，其他5例；觀察組54例，男29例，女25例，年齡59-75（69.10±4.98）歲，梗死部位：腦橋梗死14例，小腦梗死16例，基底節(jié)梗死19例，其他5例。兩組患者上述資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SIP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；患者自愿簽署知情同意書；未合并凝血功能障礙者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對研究藥物存在過敏禁忌癥者；合并腦部腫瘤、腦震蕩者；近期進(jìn)行類似或影響研究結(jié)果治療者。

1.2 方法

兩組患者均給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善側(cè)支循環(huán)、控制血糖血壓等常規(guī)治療。

對照組在此基礎(chǔ)上給予替羅非班（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20041165，100 mL）與生理鹽水均勻混合按照0.4μg·kg-1·min-1速度靜脈滴注至凝血時間＜180 s停用，聯(lián)合阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051408，20 mg·片-1），Qd，20 mg·次-1。

觀察組替羅非班與對照組一致，阿托伐他汀80 mg·次-1，兩組均4周后觀察結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療后4周后，使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）對患者神經(jīng)功能進(jìn)行評分。治愈：NHISS下降幅度≥90%，臨床癥狀消失；有效：NHISS評分下降幅度＞20%，臨床癥狀有所改善；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?治愈率+有效率。

1.3.2 神經(jīng)功能

于治療前后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3000 r·min-1速度離心10 min，分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）水平，試劑盒均購自江萊生物科技有限公司。

1.3.3 血小板功能

于治療前后，抽取患者空腹靜脈血5ml，使用血小板分析儀（南京希爾健醫(yī)療器械有限公司，型號：PL-11）檢測患者血漿血小板黏附率（Platelet adhesion rate，PAdT）、血小板聚集率（Platelet agglutination test，PAgT）、血小板膜糖蛋白CD62P（Membrane glycoprotein CD62P，CD62P）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，χ2檢驗，計量資料采用（D）表示，t檢驗，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

經(jīng)治療，觀察組治愈26人，有效25人，無效3人總有效率94.44%，對照組治愈18人，有效25人，無效10人，總有效率81.13%，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.4411，P=0.0351<0.05）。

2.2 神經(jīng)功能比較

治療后，觀察組NPY、NSE水平均較對照組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組神經(jīng)功能對比（D）

表1 兩組神經(jīng)功能對比（D）

注：治療后比較，#P＜0.05，與治療前比較，*P＜0.05

2.3 血小板功能比較

觀察組治療后PAdT、PAgT、CD62P水平均較對照組低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血小板功能對比（D）

表2 兩組血小板功能對比（D）

注：治療后對比，#P＜0.05，與治療前對比，*P＜0.05。

3 討論

腦梗死主要病因血小板聚集形成血栓，致使腦供血障礙，神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，NHISS評分升高[4]。神經(jīng)細(xì)胞壞死時大量釋放NSE因子，進(jìn)而造成平滑肌細(xì)胞增殖，介導(dǎo)血管收縮；NPY是類多肽類物質(zhì)，參與腦出血、腦梗死等病理過程[5-6]。

本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組NPY、NSE水平低于對照組，臨床療效高于對照組，PAgT、PAdT、CD62P水平低于對照組。提示大劑量阿托伐他汀聯(lián)合替羅非班抑制血小板聚集，改善神經(jīng)功能效果更佳。

其中PAgT、PAdT是反映血小板活化程度，CD62P可增加血小板黏附功能，替羅非班屬非肽類抗血小板抑制藥，通過與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，可抑制纖維蛋白原與血小板結(jié)合，進(jìn)而降低PAgT水平[7]，延緩血栓形成，還可延緩或清除已形成的血栓，避免血栓堵塞血管而誘發(fā)血栓與炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死，聯(lián)合阿托伐他汀可進(jìn)一步改善神經(jīng)功能效果。

原因如下：①阿托伐他汀通過拮抗甲羥戊酸合成，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的合成與釋放，增強(qiáng)內(nèi)皮功能，有效提高局部組織的缺血預(yù)適應(yīng)，預(yù)防再灌注神經(jīng)受損[8]。②通過抑制炎性因子的分泌，可降低黏附分子的相關(guān)表達(dá)，有效抑制血小板活性，減少血栓的形成，降低CD62P水平，改善臨床癥狀[9]。而大劑量阿托伐他汀可改善血管內(nèi)皮因子病理性增高狀態(tài)，降低血流阻力，而常規(guī)劑量對此影響較小，還可預(yù)防機(jī)體在缺氧狀態(tài)下造成一氧化氮合酶的表達(dá)受到抑制，促使血管舒張，保護(hù)神經(jīng)，還具有一定的抗血小板效應(yīng)，調(diào)節(jié)血小板功能效果更佳。相關(guān)研究指出[10]，阿托伐他汀改善血脂水平效果與劑量是相關(guān)的，劑量越大效果越佳，還可增加靶組織內(nèi)藥物濃度和藥物強(qiáng)度，進(jìn)而起效快，維持時間長，短期內(nèi)改善疾病效果更佳，與李建輝等[11]學(xué)者研究結(jié)果基本符合，可佐證本研究結(jié)論。

綜上所述，大劑量阿托伐他汀治療SIP通過提高患者大腦血液供應(yīng)，有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低血小板聚集率和動脈粥樣硬化的風(fēng)險，進(jìn)而增強(qiáng)療效，安全性相對較高。