滕李利，尹美玲，許利嘉*，魏建和，肖培根

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193；2.教育部中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193

柴胡（Bupleuri Radix）是我國常用中藥，藥用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有解表退熱、疏肝解郁、升陽舉陷等作用，為治療少陽證、肝氣不舒之要藥[1]?！吨腥A人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版記載其來源為傘形科植物柴胡Bupleurum chinenseDC.和狹葉柴胡B.scorzonerifoliumWilld.的干燥根?，F(xiàn)代研究表明，柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷，代表性成分為柴胡皂苷a 和柴胡皂苷d[2]。柴胡主要藥理活性涉及抗炎、退熱、抗癌、抗抑郁、抗微生物等方面[3-8]，也有肝毒性的報(bào)道[9]。

40 余年來，以柴胡為研究主題的中文文獻(xiàn)發(fā)表量逐年增加，研究進(jìn)展快速，但缺乏系統(tǒng)全面的多層次分析。為把握柴胡研究概況及前沿動態(tài)，本文利用CiteSpace 軟件對中國知網(wǎng)（CNKI）中檢索到的中文文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，為相關(guān)研究提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在CNKI 中，將檢索條件設(shè)置為“主題（精確）”，檢索詞選定“柴胡”，檢索時(shí)間設(shè)定為1979年1 月1 日至2020 年7 月13 日，共檢索出36 989 篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除會議論文、重復(fù)文獻(xiàn)、聲明、通知，最終獲得30 762篇中文文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

檢索到的文獻(xiàn)題錄以CNKI中的“Refworks”格式導(dǎo)出，保存格式為“download_***.txt”。將題錄導(dǎo)入CiteSpace 5.5.R2，以其內(nèi)置Data Import/Export 功能進(jìn)行格式轉(zhuǎn)化。

1.3 方法

利用CNKI 計(jì)量可視化分析，得到年度發(fā)文量及期刊分布數(shù)據(jù)。用CiteSpace 軟件統(tǒng)計(jì)機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞及突現(xiàn)詞等方面信息。時(shí)間分段（time slicing）：1979—2020 年，每年為1 個時(shí)間分段；節(jié)點(diǎn)類型（node types）：作者（author）、機(jī)構(gòu)（institution）、關(guān)鍵詞（keyword）。節(jié)點(diǎn)類型均為閾值（top N%per slice）=100，修剪（pruning）=無。利用Office 2019 軟件繪制文獻(xiàn)年發(fā)表量圖、關(guān)鍵詞分布圖及突現(xiàn)圖，具體流程見圖1。

圖1 柴胡相關(guān)中文文獻(xiàn)分析流程圖

2 結(jié)果

2.1 年度數(shù)據(jù)分析

據(jù)統(tǒng)計(jì)（數(shù)據(jù)來源于CNKI），1979—2020 年共發(fā)表30 762 篇柴胡的中文文獻(xiàn)，呈逐年上漲趨勢（圖2）。自2008 年發(fā)文量突破1000 篇后，近10 年每年發(fā)表量均在1100篇左右。

圖2 1979—2020年柴胡相關(guān)中文文獻(xiàn)發(fā)文量

2.2 機(jī)構(gòu)及作者分析

1979—2020 年，柴胡發(fā)文量排名前3 的機(jī)構(gòu)均為中醫(yī)藥大學(xué)，發(fā)文量前5的機(jī)構(gòu)見表1。發(fā)文量前5的作者見表2。

表1 1979—2020年柴胡相關(guān)中文文獻(xiàn)發(fā)文量前5的機(jī)構(gòu)

表2 1979—2020年柴胡相關(guān)中文文獻(xiàn)發(fā)文量前5的作者

2.3 期刊分析

柴胡發(fā)文量排名前10 的期刊均為中醫(yī)藥期刊（表3），位于前3 位的期刊分別是《陜西中醫(yī)》《四川中醫(yī)》《新中醫(yī)》。

表3 柴胡相關(guān)中文文獻(xiàn)發(fā)文量前10的期刊

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1關(guān)鍵詞共現(xiàn) 1979—2020 年發(fā)表的30 762篇柴胡中文文獻(xiàn)中，包含379 個關(guān)鍵詞。頻次超過150 的關(guān)鍵詞共有54 個，見表4。除檢索詞“柴胡”外，其中出現(xiàn)頻次排名靠前的關(guān)鍵詞集中在柴胡方劑、柴胡臨床應(yīng)用、柴胡應(yīng)用特點(diǎn)和常與柴胡配伍出現(xiàn)的中藥等方面。各個方面頻次排名前5 的關(guān)鍵詞見圖3。

圖3 柴胡中文文獻(xiàn)不同方面頻次排名前5的關(guān)鍵詞

表4 柴胡相關(guān)中文文獻(xiàn)中出現(xiàn)的部分關(guān)鍵詞（頻次≥150）

2.4.2關(guān)鍵詞突現(xiàn) 突現(xiàn)分析共得到229 個突現(xiàn)詞。其中研究強(qiáng)度排名前100 的突現(xiàn)詞多與臨床應(yīng)用和藥理活性相關(guān)（圖4）。柴胡方劑一直維持較高的研究熱度，1979—2020 年共有31 個方劑相關(guān)的突現(xiàn)詞出現(xiàn)，41 年間分布較為均勻。1979 年第1 次出現(xiàn)與柴胡相關(guān)的方劑名“龍膽瀉肝湯”，隨后“柴胡湯”“益氣湯”“承氣湯”“白術(shù)散”相繼出現(xiàn)，近10 年對“柴胡疏肝散”研究較多，直至2018 年仍保持著較高的研究熱度。除文獻(xiàn)記載的經(jīng)典方劑“血府逐瘀湯”“柴胡桂枝干姜湯”“補(bǔ)中益氣湯”外，還有根據(jù)臨床實(shí)際在經(jīng)典配伍中增減藥物的“加味小柴胡湯”“加味四逆散”等方劑都有過不同強(qiáng)度的突現(xiàn)。

圖4 柴胡突現(xiàn)強(qiáng)度前100的藥理活性及臨床應(yīng)用突現(xiàn)詞

柴胡的現(xiàn)代藥理研究熱點(diǎn)從傳統(tǒng)應(yīng)用中的肝臟方面發(fā)展至胃及消化道，近年來柴胡在神經(jīng)方面的作用成為研究熱點(diǎn)。1979 年，研究部位以肝為主，相關(guān)突現(xiàn)詞有“脂肪肝”“肝郁氣滯”“疏肝理氣”等；1993 年，“膽汁反流性食管炎”成為突現(xiàn)詞，自此柴胡的臨床適應(yīng)證熱點(diǎn)開始轉(zhuǎn)移至胃及消化道方面；2005 年，“功能性消化不良”出現(xiàn)，表明柴胡對胃及消化道的影響再次成為柴胡藥理研究的重點(diǎn)；2016 年開始，“慢性萎縮性胃炎”成為柴胡在胃炎方面研究的新熱點(diǎn)，但持續(xù)時(shí)間不長；2007 年起，抑郁癥成為柴胡新的研究熱點(diǎn)，且研究強(qiáng)度較高，“失眠”“抑郁”等突現(xiàn)詞也相繼出現(xiàn)，至今依是柴胡的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)療效方面的突現(xiàn)詞以“和解少陽”“疏肝理氣”等中醫(yī)術(shù)語為主。

從20世紀(jì)90年代開始，柴胡的主要活性成分柴胡總皂苷成為研究熱點(diǎn)，隨著純化技術(shù)的進(jìn)步，單體成分柴胡皂苷a 和柴胡皂苷d 分別在2006 年和2012 年開始成為研究熱點(diǎn)化合物。從整體來看，柴胡品種的相關(guān)研究強(qiáng)度并不高，只有日本官方用藥品種三島柴胡[10]在1994—2000年研究相對較多。

3 相關(guān)產(chǎn)品及專利

在中藥方劑數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/fangji）統(tǒng)計(jì)得到包括和解方、解表方、清熱方在內(nèi)的共1976 條與柴胡相關(guān)的方劑。通過中成藥處方數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/chufang）檢索到526 種與柴胡有關(guān)的處方制劑，如丹梔逍遙丸、三香跌打損傷酒、乳癖清膠囊等。柴胡作君藥衍生出的中成藥處方不多，其中丹梔逍遙丸、丹梔逍遙膠囊等處方為逍遙散加減得來。在保健食品處方數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/bjsp）檢索到共10條與柴胡相關(guān)的保健品，如漢定牌健肝膠囊、臻美祛斑膠囊等，大多與柴胡疏肝等功能有關(guān)。在Soopat 專利數(shù)據(jù)庫（http://www.soopat.com）中查詢得到柴胡有關(guān)的專利共28 524 項(xiàng)，其中有權(quán)狀態(tài)的專利4371 項(xiàng)，以柴胡不同制劑的新方法為主；實(shí)審狀態(tài)的專利4245項(xiàng)。

4 結(jié)語與討論

柴胡作為大宗藥材，其具有的經(jīng)濟(jì)價(jià)值及藥理作用必然會帶動種植地經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)學(xué)研究發(fā)展。柴胡中文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)主要以中醫(yī)藥大學(xué)及中醫(yī)院為主，其中以北方機(jī)構(gòu)居多，這可能與柴胡主產(chǎn)區(qū)多分布在北方有關(guān)。例如，甘肅隴西是柴胡主要的種植區(qū)域，位于第二的是山西省[11]，發(fā)文量第一的作者秦雪梅所屬機(jī)構(gòu)為山西大學(xué)，主產(chǎn)地與研究機(jī)構(gòu)在地理位置上有明顯重疊。

柴胡在中醫(yī)臨床治療中的研究較為廣泛，柴胡中文發(fā)文量位于前10 位的期刊多為中醫(yī)藥期刊，研究多注重柴胡的臨床醫(yī)學(xué)價(jià)值，相比之下，農(nóng)業(yè)栽培期刊中柴胡的相關(guān)研究較少，對柴胡品種雜多而造成混用的現(xiàn)象也未有太多關(guān)注。造成種質(zhì)混亂的原因可能是我國中藥市場開放后對藥材種子的使用并未形成國家規(guī)范性管理?xiàng)l約，出現(xiàn)農(nóng)戶自行購買種子，跨省調(diào)運(yùn)等情況，導(dǎo)致有些地區(qū)多種種子混雜[12]。

1979 年1 月至2020 年7 月，柴胡的方劑應(yīng)用一直是柴胡研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。高頻關(guān)鍵詞中大部分是柴胡方劑名，其中柴胡湯的頻率最高，研究最為深入。柴胡的臨床用藥大多在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進(jìn)行，以湯藥整體應(yīng)用，此特點(diǎn)亦與高頻關(guān)鍵詞“中醫(yī)藥療法”相符。突現(xiàn)詞中出現(xiàn)了以方劑命名的病證，如“柴胡湯證”，充分表明柴胡在傳統(tǒng)中醫(yī)應(yīng)用中已有成熟的研究體系。1979 年出現(xiàn)的“脂肪肝”“肝郁氣滯”等突現(xiàn)詞表明，早期研究側(cè)重于柴胡對肝的治療作用，而現(xiàn)代臨床研究已不局限于傳統(tǒng)研究中的肝臟方面，柴胡臨床應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，出現(xiàn)了許多非柴胡傳統(tǒng)適應(yīng)證?，F(xiàn)代研究顯示，柴胡分別在神經(jīng)、胃腸道、乳腺、膽囊等領(lǐng)域有所涉及，其中研究柴胡對精神障礙和胃及消化道的文章較多。近年來，抑郁癥與失眠在高頻關(guān)鍵詞與突現(xiàn)詞中均有出現(xiàn)，這類疾病在中醫(yī)范疇是由于情志不暢導(dǎo)致，與柴胡傳統(tǒng)疏肝作用相對應(yīng)。抑郁失眠高頻出現(xiàn)的原因一方面是當(dāng)代社會工作節(jié)奏較快，現(xiàn)代人精神壓力較大，飲食作息不規(guī)律；另一方面現(xiàn)代研究技術(shù)日新月異的發(fā)展，使得柴胡抗抑郁的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制不斷被挖掘，因而抑郁與失眠成為柴胡現(xiàn)代臨床研究的重點(diǎn)。

柴胡活性成分的研究在30 年前已成為關(guān)注點(diǎn)，經(jīng)歷了從總皂苷研究到單一成分研究的熱點(diǎn)變化?！吨袊幍洹?005 年版中柴胡的質(zhì)量控制以醇溶性浸出物的含量不低于11%為準(zhǔn)，此后柴胡皂苷a 的提取與含量測定方法被廣泛研究，《中國藥典》2010年版中將柴胡質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)改為柴胡皂苷a 與柴胡皂苷d 的總含量不低于0.3%[13]。自2006 年起，柴胡皂苷a與柴胡皂苷d研究熱度一直持續(xù)，近10年的研究重點(diǎn)從提取方法逐漸變?yōu)閷ζ渌幮Ш蜋C(jī)制的探索，涉及抑郁癥、肝癌、乳腺癌、糖尿病等，其中對抑郁癥與癌癥的研究較多。大量證據(jù)表明，炎癥是抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中的重要因素[14]。研究證實(shí)，柴胡皂苷a能通過影響炎癥因子、調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等方式發(fā)揮抗炎活性，從而改善抑郁癥狀[15-17]。除對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響外，柴胡皂苷a 還能夠?qū)δX源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌等進(jìn)行調(diào)節(jié)，共同發(fā)揮對抑郁癥的治療作用[18-19]。柴胡皂苷中抗癌活性最強(qiáng)的成分是柴胡皂苷d，能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、影響腫瘤基因表達(dá)和細(xì)胞毒作用等途徑對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制[20-23]。

柴胡藥用歷史悠久，自秦漢以來均在中醫(yī)理論下進(jìn)行用藥治療。其道地產(chǎn)地多為北方，研究也更為深入?，F(xiàn)代研究中柴胡方劑應(yīng)用也較為廣泛，相比較而言，柴胡品種的比較研究和品質(zhì)研究并不多。柴胡適應(yīng)證的研究側(cè)重于失眠、抑郁等精神障礙，在胃腸道疾病及癌癥中也有應(yīng)用，其活性成分以柴胡皂苷a、柴胡皂苷d 為主，其他活性成分有待開發(fā)和研究。柴胡的中成藥產(chǎn)品多為古籍記載，如何對柴胡進(jìn)行系統(tǒng)的品質(zhì)評價(jià)及深入的開發(fā)研究也值得進(jìn)一步關(guān)注。