金旦妮，隋志紅，林建東

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

醋酸可的松（1），英文名稱為Cortisone acetate，化學(xué)名稱為17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，主要用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，以及合成糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷所致的各型先天性腎上腺增生癥[1-2]。臨床上廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎上腺皮質(zhì)功能減退等疾病的治療[3-6]。由于醋酸可的松臨床應(yīng)用范圍廣，市場需求大，其合成方法一直是制藥工作者的研究重點。目前，醋酸可的松的全合成工藝路線較長，且工藝過程較為繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大，因此其制備工藝大多采用半合成法。傳統(tǒng)文獻(xiàn)報道的半合成方法主要以21-脫氧可的松(17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮,2)為原料，經(jīng)C-21 位碘代、親核取代兩步反應(yīng)制備得到醋酸可的松。醋酸可的松結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 醋酸可的松結(jié)構(gòu)式

碘代法合成醋酸可的松的工藝最早是由Ringold、黃鳴龍等提出[7-8]。首先采用CaO/I2體系實現(xiàn)C-21 位碘代，再經(jīng)KOAc 親核取代生成醋酸可的松。但由于單質(zhì)碘價格昂貴、毒性大，因此研究人員一直嘗試采用其他鹵代試劑替代單質(zhì)碘。栗麗麗等[9]以21-脫氧可的松為原料，以ICl為鹵代試劑，成功替代了傳統(tǒng)工藝的I2，合成醋酸可的松。ICl 的制備較為容易，且價格比I2低，但此方法存在實驗重復(fù)性不好、收率不穩(wěn)定等問題。為了探索更綠色、高效的碘代試劑，劉歡等[10]以溴化碘溶液為碘化劑，并研究了一碘化物與副產(chǎn)物二碘化物相互轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機理，得到單碘化反應(yīng)的最佳工藝條件，摩爾收率達(dá)87%。

為了實現(xiàn)無碘參與的鹵代反應(yīng)，趙云現(xiàn)等[11]發(fā)明了以Br2作為鹵代試劑制備醋酸可的松的方法，大幅降低了生產(chǎn)成本，其生產(chǎn)工藝見Scheme 1。首先，21-脫氧可的松（2）與四氫吡咯發(fā)生縮合反應(yīng)，制得中間體3，然后在惰性氣體的保護下，在催化劑甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，中間體3 與溴單質(zhì)發(fā)生取代反應(yīng)，生成物再與KOAc 發(fā)生置換反應(yīng)制得醋酸可的松（1）。

Scheme 1

李合興等[12-14]以11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮為原料，經(jīng)溴代開環(huán)、氫化脫溴、溴代、親核取代及氧化等步驟得到醋酸可的松。該方法有效避免了C11 位羰基對鹵代反應(yīng)的影響，提高了鹵代反應(yīng)的選擇性，但該工藝路線較長，生產(chǎn)成本高，總收率較低。

與鹵代反應(yīng)相比較，合成醋酸可的松過程中的親核取代反應(yīng)的工藝則較為成熟。洪仁惠等[15]用18-冠醚-6 作相轉(zhuǎn)移催化劑，可實現(xiàn)用丙酮代替原高沸點溶劑二甲基甲酰胺，收率與原工藝相當(dāng)。楊乃峰等[16]發(fā)現(xiàn)，在固-液相轉(zhuǎn)移條件下，PEG-400 對羧酸鹽和甾體鹵化物的親核取代反應(yīng)具有催化作用，以丙酮為溶劑，PEG-400 為催化劑，可以高效地合成醋酸可的松。

現(xiàn)有工業(yè)化生產(chǎn)醋酸可的松的主要方法[17-19]見Scheme 2。以11α,17α-二羥基黃體酮（4）為原料，經(jīng)17 位氧化、C21 位碘代及親核取代三步反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物（1）。該工藝仍采用單質(zhì)碘作為鹵代試劑，不僅價格昂貴，而且對環(huán)境污染嚴(yán)重；同時由于C11 位羰基的存在，導(dǎo)致碘代反應(yīng)選擇性差、副反應(yīng)多[20-21]。

Scheme 2

本研究以11α,17α-二羥基黃體酮（4）為原料，經(jīng)溴代、親核取代及氧化三步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物醋酸可的松（Scheme 3）。該工藝以溴作為鹵代試劑，克服了碘單質(zhì)價格昂貴且污染大的缺點[22-25]。此外，最后對C11 位羥基進行氧化，有效地避免了鹵代工藝中的副反應(yīng)，反應(yīng)總收率達(dá)到54%，同時減少了三廢的排放量。

Scheme 3

1 實驗部分

1.1 主要儀器和原料

儀器：Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)）；Buchi 數(shù)字熔點儀（溫度未矯正）。

原料：化合物4 為企業(yè)自產(chǎn)；其余原料及試劑均為試劑級，阿拉丁試劑有限公司。

1.2 醋酸可的松的合成

（1）化合物7 的合成

向100 mL 燒瓶中加入原料4(5 g,14.4 mmol)，35 mL 氯仿，并加入1 mL 鹽酸-乙醇（1:18）溶解，于25 ℃下滴加液溴/氯仿溶液（57.6 mmol 液溴，液溴、氯仿體積比為1:5），持續(xù)1 h 滴加完畢，繼續(xù)攪拌1 h。待反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入冷水150 mL，混合物過濾后用水洗至中性，抽干，干燥后得產(chǎn)品7（4.6 g），收率為75%。

（2）化合物8 的合成

向250 mL 單口燒瓶中加入醋酸鉀的二甲基甲酰胺（DMF）溶液，其配置方法為:7.5 g（76.4 mmol）醋酸鉀加入到80 mL 的DMF 中，加熱，攪拌，物料溫度達(dá)到50 ℃時加入冰醋酸3 mL，攪拌30 min至溶解。隨后加入溴代物7（5 g，11.8 mmol），加入完畢后升溫至40 ℃，反應(yīng)30 min，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，過濾后將固體用水洗至中性，干燥后得到產(chǎn)物8（4.2 g），收率為88%。

（3）醋酸可的松（1）的合成

向25 mL 圓底燒瓶中加入三氧化鉻（18.6 mmol,1.86 g）、水（6 mL），攪拌溶解，并在低溫（0 ℃）下緩慢滴加2 mL 濃硫酸，配成Jones 試劑。向另一25 mL反應(yīng)瓶中加入8（5 g，12.4 mmol），并溶于25 mL丙酮中，在0 ℃下滴加上述Jones 試劑，加完后保溫反應(yīng)4 h 左右，結(jié)束后加入2 mL 異丙醇淬滅反應(yīng)，減壓濃縮后加水析出結(jié)晶，抽濾，干燥后得4.1 g醋酸可的松，收率為82%。熔點：238 ℃～240 ℃，1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ 5.73(s,1H),5.11(d,J=17.6 Hz,1H),4.69 (d,J=17.6 Hz,1H),2.91 (d,J=12.4 Hz,1H),2.81～2.73 (m,2H),2.51～2.38 (m,3H),2.34～2.25 (m,3H),2.16 (s,3H),2.06～1.96 (m,2H),1.74～1.59 (m,2H),1.50～1.46 (m,1H),1.42 (s,3H),1.30 (dd,J=20.7,10.6 Hz,1H),0.66 (s,3H)。13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 209.16,204.81,200.13,170.65,169.18,124.47,88.83,67.74,62.51,51.24,49.94,49.79,38.24,36.47,34.89,34.71,33.7 0,32.31,32.39,23.23,20.52,17.21,15.42。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴代反應(yīng)影響因素研究

不同的溴代試劑在反應(yīng)活性上存在一定的差異，考察了溴、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、三溴異氰尿酸等常用溴代試劑及其用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1 數(shù)據(jù)可知，除了液溴以外，其余溴代試劑的反應(yīng)效果均較差。隨后對溴單質(zhì)的用量作了進一步優(yōu)化，結(jié)果表明：使用57.6 mmol 的溴反應(yīng)效果較好。隨后進一步篩選了反應(yīng)溫度，當(dāng)溫度為0 ℃時，原料轉(zhuǎn)化率較低，收率明顯下降；而當(dāng)升高溫度至40 ℃時，副反應(yīng)明顯增加，收率減少至54%。因此，反應(yīng)溫度以25 ℃為宜，產(chǎn)率可達(dá)75%。

表1 溴代試劑及其用量、反應(yīng)溫度等條件篩選aTab.1 Screening of brominated reagents and their dosage,reaction temperature and other conditions

在得到較優(yōu)的溴代試劑及其用量后，進一步考察溴代反應(yīng)的溶劑以及反應(yīng)時間的影響，結(jié)果見表2。當(dāng)選用丙酮、四氫呋喃、乙腈及乙酸乙酯時，反應(yīng)均可順利進行，但收率低于三氯甲烷組；以三氯甲烷為溶劑，對反應(yīng)時間作了進一步考察，當(dāng)反應(yīng)時間為1 h 時，原料未轉(zhuǎn)化完全，收率僅為56%；延長反應(yīng)時間至3 h 時，收率出現(xiàn)下降，反應(yīng)跟蹤發(fā)現(xiàn)有其他副產(chǎn)物產(chǎn)生。因此，三氯甲烷是較優(yōu)的溴代溶劑，2 h 是較優(yōu)的反應(yīng)時間。

表2 溶劑及反應(yīng)時間對化合物4 收率的影響aTab.2 Effect of solvents and reaction time on the yield of compound 4

2.2 親核取代反應(yīng)影響因素研究

化合物7 經(jīng)過醋酸鹽親核取代可以得到產(chǎn)物8。首先對醋酸鹽的用量、反應(yīng)溫度以及文獻(xiàn)常選用的溶劑作了對比。如表3 所示，選用醋酸鉀作為親核試劑，隨著醋酸鉀用量的增加，反應(yīng)收率也在逐步提高，當(dāng)達(dá)到70.8 mmol 時，收率不再上升，最高達(dá)88%。當(dāng)升高溫度至50 ℃或降低溫度至35 ℃時都不利于反應(yīng)，產(chǎn)率均出現(xiàn)下降，因此40 ℃是較佳的反應(yīng)溫度。此外，選用丙酮或四氫呋喃等溶劑時的效果均不如二甲基甲酰胺作溶劑的效果。

表3 親核取代反應(yīng)影響因素研究aTab.3 Research on influencing factors of nucleophilic substitution reaction

隨后，進一步考察了不同的醋酸鹽親核取代效果。如表4 所示，實驗結(jié)果表明，醋酸銨、醋酸鈉及醋酸鋰等三種醋酸鹽均能以較高的收率得到目標(biāo)取代產(chǎn)物（收率71%～88%），但反應(yīng)效果均不如醋酸鉀。因此，醋酸鉀是較優(yōu)的親核取代試劑。

表4 醋酸鹽種類對化合物5 收率影響aTab.4 Effect of acetate species on yield of compound 5

2.3 氧化反應(yīng)影響因素研究

化合物8 經(jīng)C11 位羥基氧化為羰基即得最終產(chǎn)物醋酸可的松。該步反應(yīng)的關(guān)鍵在于氧化體系的選用，通過對多種氧化體系的對比考察（表5），戴斯-馬丁試劑、瓊斯試劑以及2-碘?；郊姿?過硫酸鉀氧化體系都能很好地將8 氧化得到產(chǎn)物醋酸可的松，而使用亞氯酸鈉、次氯酸鈉和二氧化錳則無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過一系列嘗試，發(fā)現(xiàn)當(dāng)選用瓊斯試劑時氧化效果較好，產(chǎn)率可達(dá)82%。

表5 不同氧化體系對醋酸可的松收率的影響aTab.5 Effects of different oxidation systems on the yield of cortisone acetate

選定瓊斯試劑作為氧化劑后，考察了氧化劑用量及反應(yīng)溶劑對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表6。隨著氧化劑用量的增加，產(chǎn)物的收率逐步提高，當(dāng)氧化劑用量達(dá)到1.86 mmol 時，目標(biāo)產(chǎn)物最高收率可達(dá)82%。繼續(xù)增加用量，無法進一步提高產(chǎn)物分離收率。對溶劑的考察結(jié)果表明，四氫呋喃及二甲基亞砜的反應(yīng)效果均較差，反應(yīng)體系中有較多的原料剩余，丙酮是較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

表6 氧化反應(yīng)條件優(yōu)化aTab.6 Optimization of oxidation reaction conditions

3 結(jié)論

綜上所述，以11α,17α-二羥基黃體酮（4）作為原料，經(jīng)過溴化、親核取代及氧化三步反應(yīng)得到產(chǎn)物醋酸可的松（1），總收率達(dá)到54%。傳統(tǒng)方法是先經(jīng)氧化后再鹵代和親核取代，通過改變工藝順序，將氧化反應(yīng)移至最后一步，可有效避免C11 羰基對溴代反應(yīng)的影響，提高了總收率。此外，用溴替代碘參與鹵化反應(yīng)，避免了劇毒試劑碘的使用，使工藝從本質(zhì)上更為安全，并進一步節(jié)約了生產(chǎn)成本。目前，本公司正在研究綠色清潔的氧化工藝，替代傳統(tǒng)的金屬鉻試劑氧化。