葉成松,王貽坤,張?jiān)?查秀婧,邵晨,鄭德祿,呂高友

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,蚌埠 233040；2.中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院安徽光學(xué)精密機(jī)械研究所

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者較為常見(jiàn)的一種微血管并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。早期發(fā)現(xiàn)DR并及時(shí)治療是DR的防治重點(diǎn)，但是當(dāng)前缺乏較為可靠的能夠早期診斷出DR的生物學(xué)指標(biāo)。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是指蛋白質(zhì)或核酸等大分子物質(zhì)在非酶參與的情況下，與還原糖(如葡萄糖)反應(yīng)生成的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的一系列化合物的總稱。隨著年齡增長(zhǎng)及糖尿病病程延長(zhǎng)，高血糖狀態(tài)下AGEs在體內(nèi)積聚，并參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[1-2]。

本研究通過(guò)分析比較住院2型糖尿病伴DR者、2型糖尿病不伴DR者、健康人群皮膚AGEs，旨在探討皮膚AGEs與DR的相關(guān)性及臨床意義，以期為DR的早期診治提供一定的理論基礎(chǔ)，從而能提早干預(yù)相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年3月至2021年9月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者110例(DM組)，其診斷參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均行眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)檢查、裂隙燈下眼底檢查或熒光素眼底血管造影，按照2002年國(guó)際眼病學(xué)會(huì)制定的關(guān)于DR分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為無(wú)視網(wǎng)膜病變組(NDR組)36例、非增殖期視網(wǎng)膜病變組(NPDR組)40例、增殖期視網(wǎng)膜病變組(PDR組)34例。選取體檢中心同期健康體檢人員35例作為健康對(duì)照組(NC組)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并焦慮、抑郁、惡性腫瘤、腦血管疾病、心肌梗死、嚴(yán)重全身性疾病等疾?。?2)合并糖尿病急性并發(fā)癥；(3)合并各種急性感染。本研究方案經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 皮膚AGEs測(cè)定 使用易康達(dá)公司生產(chǎn)的糖尿病無(wú)創(chuàng)檢測(cè)儀測(cè)量受試者前臂皮膚熒光。操作時(shí)注意避開皮膚瘢痕及明顯血管，測(cè)3次，取平均值，其結(jié)果為皮膚AGEs熒光光譜強(qiáng)度(任意單位，A.U.)。

1.2.2 糖化血紅蛋白(HbA1c)測(cè)定 使用日本東曹公司生產(chǎn)的HLC-723G8型糖化血紅蛋白分析儀，采用高壓液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 DM組與NC組各項(xiàng)指標(biāo)比較 DM組與NC組在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組皮膚AGEs水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 糖尿病組與NC組臨床資料比較

2.2 糖尿病患者各亞組間指標(biāo)比較 NPDR組HbA1c與NDR組、PDR組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而PDR組HbA1c與NDR組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組間皮膚AGEs差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 糖尿病各亞組間指標(biāo)的比較

2.3 多因素logistic回歸分析 皮膚AGEs、病程、HbA1c是DR的獨(dú)立相關(guān)因素。見(jiàn)表3。

表3 DR相關(guān)影響因素logistic回歸分析

3 討論

AGEs包含多種物質(zhì)，其中戊糖苷素、吡咯啉等具有熒光特性，受激能發(fā)出熒光[3]，可通過(guò)測(cè)定其熒光值來(lái)反映體內(nèi)AGEs水平。Osawa等[4]研究指出，2型糖尿病患者皮膚AGEs熒光強(qiáng)度與糖尿病并發(fā)癥的數(shù)量顯著相關(guān)。王卓實(shí)等[5]研究表明，晶狀體AGEs自發(fā)熒光強(qiáng)度值與DR嚴(yán)重程度呈線性正相關(guān)。由于AGEs結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，目前尚無(wú)檢測(cè)AGEs的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究利用AGEs具有自發(fā)熒光特性，使用糖尿病無(wú)創(chuàng)檢測(cè)儀檢測(cè)糖尿病患者皮膚AGEs，并分析其與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性，其結(jié)果表明，糖尿病組人群皮膚AGEs顯著高于健康人群(P<0.01)，在糖尿病亞組中，HbA1c在PDR組與NDR組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但皮膚AGEs在糖尿病3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著DR的進(jìn)展，AGEs也進(jìn)一步升高，logistic回歸分析的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)皮膚AGEs是DR的危險(xiǎn)因素，提示AGEs可能參與了DR的發(fā)生發(fā)展。

生理狀態(tài)下，AGEs產(chǎn)生較緩慢，但高血糖狀態(tài)下，AGEs產(chǎn)生加速，并可沉積于視網(wǎng)膜中，引起DR發(fā)生[6-9]。此外，AGEs通過(guò)與其受體結(jié)合形成AGEs-AGEs受體軸，可以介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因表達(dá)上調(diào),而VEGF具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，增加血管通透性，促進(jìn)新生血管形成的作用[10]，VEGF還可以通過(guò)激活蛋白激酶C，引起微血管通透性改變，破壞血-視網(wǎng)膜屏障[11]。董一等[12]認(rèn)為，AGEs結(jié)合受體后，產(chǎn)生大量的氧自由基損傷可能是導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致DR的直接或間接的最后共同通路。

綜上所述,通過(guò)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)皮膚AGEs可為2型糖尿病患者DR的早期診治提供一定依據(jù)。