楊倩，任增花，李利娟，龍威，左晟

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科，上海 201306

在2型糖尿病(T2DM)患者中，尤其是老年人群，骨質(zhì)疏松癥及骨折的發(fā)生普遍存在，給患者家庭和社會帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，研究顯示糖尿病是股骨干骨折的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。T2DM與髖部骨折發(fā)生率之間的關(guān)系為正相關(guān)[3-4]。目前常用骨密度(BMD)和骨轉(zhuǎn)換水平測定對T2DM患者的骨健康進(jìn)行評價(jià)。骨鈣素(OCN)是由成骨細(xì)胞合成并分泌的一種非膠原蛋白，少部分OCN進(jìn)入外周血發(fā)揮內(nèi)分泌代謝作用，大部分OCN被吸收進(jìn)入骨基質(zhì)中參與骨重建。血清中OCN的含量與各種骨代謝紊亂中的骨轉(zhuǎn)化率相關(guān)，OCN被視為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。本研究分析血清OCN與糖脂代謝及骨密度之間的關(guān)系，探究血清OCN水平對中老年T2DM合并骨質(zhì)疏松患者的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月至2020年12月在上海市第六人民醫(yī)院住院的T2DM患者179例，年齡51～91歲；男性85例，女性94例且均已絕經(jīng)1年以上。根據(jù)雙能X線(DXA)測量的骨密度水平將患者分為3組：①T2DM骨質(zhì)正常組(骨密度T值>-1)；②T2DM骨質(zhì)減少組(-2.5<骨密度T值≤-1)；③T2DM骨質(zhì)疏松組(骨密度T值≤-2.5)。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會審查通過(編號：2021-009)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO 1999年T2DM診斷的50歲以上患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病患者，由于服用糖皮質(zhì)激素引起的繼發(fā)性糖尿病患者，其他特殊類型糖尿病患者；②甲狀腺炎、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性/繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥等患者；③危急重癥患者，包括嚴(yán)重心肺腎疾病及晚期惡性腫瘤；④已發(fā)生骨折患者；⑤嚴(yán)重營養(yǎng)不良及長期臥床的患者；⑥正在服用雙膦酸鹽、鈣劑、性激素、華法林等藥物影響骨代謝的患者；⑦合并視聽及肢體障礙無法配合完成DXA檢測的患者。

1.3 研究方法 收集受試者的基本情況，包括性別、年齡、糖尿病病程、人體測量學(xué)資料(身高、體重、腰圍、臀圍)，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。檢測所有患者的糖脂代謝指標(biāo)：包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用生物電阻抗法測量內(nèi)臟脂肪面積(VFA)和皮下脂肪面積(SFA)；采用放射免疫分析法檢測血清骨鈣素(OCN)水平。同時(shí)，采用雙能X線吸收儀進(jìn)行腰椎及左髖關(guān)節(jié)骨密度測定(L1～L4，頸部、轉(zhuǎn)子、內(nèi)部、Ward三角)。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 3組間糖尿病病程、糖脂代謝指標(biāo)(FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與骨質(zhì)正常組比較，骨質(zhì)減少組及骨質(zhì)疏松組中女性占比均升高，而骨密度指標(biāo)均降低(P<0.05)；與骨質(zhì)正常組和骨質(zhì)減少組比較，骨質(zhì)疏松組年齡和OCN均升高，而人體測量學(xué)指標(biāo)(BMI、WC、HC、VFA、SFA)均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組間臨床資料比較

2.2 OCN與一般資料、糖脂代謝及骨密度的相關(guān)性分析 采用單因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)正常組中，OCN僅與HbA1c呈負(fù)相關(guān)；在骨質(zhì)異常組(骨質(zhì)減少+骨質(zhì)疏松)中，OCN與BMI、WC、HC、VFA、HbA1c、T值(L1～L4)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、糖尿病病程、空腹血糖、空腹血脂及左髖關(guān)節(jié)骨密度均無明顯相關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 OCN與臨床資料的相關(guān)性分析

2.3 中老年T2DM合并骨質(zhì)異常組中OCN相關(guān)因素的回歸分析 在校正年齡、BMI、血糖、血脂等因素的影響后，以O(shè)CN作為因變量，經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)異常組中，VFA、HbA1c、L3仍與OCN相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 中老年T2DM合并骨質(zhì)異常患者中OCN相關(guān)因素的多元回歸分析

2.4 中老年T2DM患者中OCN水平與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性分析 以血清OCN的平均水平為界值，血清OCN≥12.53 μg/L為影響因素，分析OCN與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。由表4可以看出，骨質(zhì)正常組/骨質(zhì)異常組的OR值為0.363(P=0.003)，表明血清OCN水平與T2DM合并骨質(zhì)疏松有關(guān)，即血清OCN水平偏高的T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)則升高。

表4 中老年T2DM患者中OCN水平對骨質(zhì)疏松的影響(例)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與骨質(zhì)正常組和骨質(zhì)減少組比較，骨質(zhì)疏松組患者人體測量學(xué)指標(biāo)(BMI、WC、HC、VFA、SFA)均降低，提示低體重及較小的腰圍、臀圍和內(nèi)臟脂肪面積的患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，這與相關(guān)研究[5]一致，表明適當(dāng)?shù)摹胺逝帧笨梢栽黾庸琴|(zhì)量及骨礦密度。本研究從骨代謝角度分析發(fā)現(xiàn)，T2DM合并骨質(zhì)疏松患者中骨代謝調(diào)控激素OCN水平升高，提示該類患者中骨骼代謝較為活躍，可代表骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)。進(jìn)一步探究中老年T2DM患者中OCN的相關(guān)影響因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，在T2DM骨正常組中，OCN僅與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.348，P=0.009)，由此可見，該類患者中負(fù)向影響OCN的因素較少，血糖控制狀態(tài)不佳致使成骨細(xì)胞分泌合成OCN減少。有動物研究表明雄性大鼠在患糖尿病3～4周后血漿OCN水平降低，原因可能為高血糖狀態(tài)引起成骨細(xì)胞的功能受抑制及數(shù)量減少[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM骨質(zhì)異常組中，BMI、WC、HC和VFA均與OCN呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，VFA對OCN的分泌與合成負(fù)向影響最大。研究[7]發(fā)現(xiàn)血漿總OCN水平除與BMI呈負(fù)相關(guān)外，還與總體脂和軀干體脂呈負(fù)相關(guān)。Bao等研究了來自社區(qū)的1 481例絕經(jīng)后女性和1 768例男性人群，發(fā)現(xiàn)血清OCN水平隨著脂肪面積的增加而下降，無論在男性還是女性人群中血清OCN水平均是腹內(nèi)脂肪聚集的獨(dú)立影響因素[8]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者中OCN升高與腰椎L1～L4骨密度降低相關(guān)，當(dāng)以O(shè)CN≥12.53 μg/L為影響因素，分析OCN與骨質(zhì)疏松的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)血清OCN水平高的T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)升高，這與中國人群骨質(zhì)疏松預(yù)防項(xiàng)目(OPP)[9]研究結(jié)果一致，提示肥胖相關(guān)指標(biāo)VFA可能通過影響OCN的合成來介導(dǎo)T2DM與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。

OCN是骨基質(zhì)中含量最豐富的特異性非膠原蛋白，是骨骼形成過程中產(chǎn)生較晚的標(biāo)志物，OCN表達(dá)于成骨細(xì)胞基質(zhì)礦化期，由成骨細(xì)胞合成類骨質(zhì)時(shí)釋放到細(xì)胞外基質(zhì)；OCN的作用是維持骨的正常礦化速率，與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)，可以抑制軟骨的礦化以及異常骨的羥磷灰石結(jié)晶形成[10]；因此，OCN能夠反映骨代謝的總體水平。本研究發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)異?；颊咧?，OCN與腰椎L1～L4骨密度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.392，-0.336，-0.377，-0.309；P<0.05)，而在骨質(zhì)正常組中兩者無相關(guān)性；由此可見，OCN對高轉(zhuǎn)換型T2DM骨質(zhì)疏松患者的篩查意義重大。進(jìn)一步分析OCN與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清OCN水平高的T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)升高(OR=0.363，P=0.003)。研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM男性中，OCN的每1次標(biāo)準(zhǔn)差增加都與所有部位(全腰椎、股骨頸和全髖關(guān)節(jié))的骨密度降低顯著相關(guān)[11]。本研究提示，血清OCN水平與腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與髖關(guān)節(jié)骨密度無相關(guān)(P>0.05)[12]。Yamauchi等[13]也發(fā)現(xiàn)OCN與腰椎及股骨頸BMD之間均存在顯著負(fù)相關(guān)；當(dāng)調(diào)整了年齡、身高和體重之后，多元回歸分析顯示，血清OCN水平與腰椎BMD呈顯著負(fù)相關(guān)(P=0.015)，但與股骨頸BMD無相關(guān)(P=0.095)。以上研究表明，血清OCN水平的增加反映骨轉(zhuǎn)化率升高、骨質(zhì)流失速度增快，進(jìn)一步導(dǎo)致更加嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，尤其是腰椎骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。Jagtap等[14]報(bào)道了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性在使用阿侖膦酸鈉(70 mg/周，持續(xù)3個(gè)月)治療后血清OCN水平顯著降低。Moshen等[15]研究也發(fā)現(xiàn)在用阿侖膦酸鹽治療45 d和90 d后血清OCN水平均明顯下降(P=0.009，P<0.001)。由此可見，OCN不僅可以反映中老年T2DM患者骨質(zhì)疏松程度，對骨質(zhì)疏松治療的效果評價(jià)也具有價(jià)值。