何運(yùn)元，王院方，郭愛(ài)萍

(濮陽(yáng)市安陽(yáng)地區(qū)醫(yī)院兒科，河南 濮陽(yáng) 455000)

吉蘭-巴雷綜合征(GBS)是最常見(jiàn)引起兒童急性弛緩性麻痹的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為急性進(jìn)展、對(duì)稱性肌無(wú)力及腱反射減弱或消失，呈單相病程[1]。但隨著近幾十年來(lái)對(duì)GBS的研究，這一經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)受到極大挑戰(zhàn)。GBS變異型臨床表現(xiàn)不典型，早期多無(wú)肌力下降，臨床癥狀復(fù)雜、多變，涉及多個(gè)系統(tǒng)，臨床上常被誤診及延誤治療。Miller-Fisher綜合征(MFS)、急性泛自主神經(jīng)病及急性感覺(jué)神經(jīng)病是GBS的特殊亞型，其發(fā)病率低，誤診率高，國(guó)內(nèi)僅有少量報(bào)道[2-4]。本文通過(guò)對(duì)不同類型兒童GBS變異型的臨床資料進(jìn)行分析并總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，以期對(duì)臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 本院2016年5月至2020年5月共收治MFS 5例，急性泛自主神經(jīng)病3例，急性感覺(jué)神經(jīng)病4例，回顧性分析臨床資料。所有患者知情同意，符合《赫爾辛基宣言》的基本原則。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)兒童急性起病，快速進(jìn)展，達(dá)運(yùn)動(dòng)障礙高峰小于4周；(2)符合MFS、急性泛自主神經(jīng)病及急性感覺(jué)神經(jīng)病臨床特點(diǎn)，按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)排除脊髓灰質(zhì)炎；(4)肌張力正?；蛘咻p度減退；(5)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象；(6)自限性；(7)電生理檢查可正?；蚋杏X(jué)神經(jīng)異常；(8)排除其他病因。

1.2方法

1.2.1觀察指標(biāo) 分析患者的一般資料、起病情況、臨床特點(diǎn)、病情演變(最大運(yùn)動(dòng)障礙高峰時(shí)間、應(yīng)用呼吸機(jī)情況)、腦脊液檢查、神經(jīng)電生理，分析其治療措施及預(yù)后。

1.2.2功能障礙評(píng)分 采用Hughes殘疾等級(jí)改變判斷患兒最大運(yùn)動(dòng)障礙[6]。0分：正常；l分：不影響正?；顒?dòng)；2分：無(wú)扶助可獨(dú)自行走大于5 m；3分：扶持或借助工具行走小于5 m；4分：床上或輪椅上活動(dòng)；5分：需要呼吸機(jī)支持；6分：死亡。

2 結(jié) 果

2.1一般資料情況 12例GBS變異型患兒中男7例，女5例，男女比例為1.4∶1.0；3～<8 歲10 例，8～10歲2例。多在學(xué)齡前期發(fā)病，起病至確診時(shí)間4～60 d，中位時(shí)間為19 d。

2.2臨床特點(diǎn) 12例GBS變異型患兒中83.3%(10例)存在感染誘因，其中上呼吸道感染4例，胃腸道感染3例，皰疹性咽峽炎2例，支原體肺炎治療病史1例；病毒感染8例，占66.7%。首發(fā)癥狀具體如下：(1)MFS，眼球運(yùn)動(dòng)異常2例，眼瞼下垂伴步態(tài)不穩(wěn)1例，視物重影伴共濟(jì)失調(diào)2例；(2)急性泛自主神經(jīng)病，頭暈伴尿潴留1例，行走不穩(wěn)伴視物模糊1例，抽搐后意識(shí)障礙1例；(3)急性感覺(jué)神經(jīng)病，肢體疼痛2例，肢體麻木2例。所有患兒早期均無(wú)肌力下降，查體均存在腱反射減弱或消失。2周內(nèi)出現(xiàn)最大運(yùn)動(dòng)障礙為85%，其中1周內(nèi)達(dá)峰為40%，少數(shù)病例在起病后30 h左右即達(dá)高峰，1例急性泛自主神經(jīng)病給予呼吸機(jī)支持，機(jī)械通氣時(shí)間為50 h。至確診時(shí)肌力正常5例，肌力Ⅲ～Ⅳ級(jí)5例，肌力Ⅱ級(jí)2例。見(jiàn)表1。

2.3輔助檢查 (1)腦脊液出現(xiàn)典型蛋白-細(xì)胞分離80%(10例)出現(xiàn)在第2周，第1周即出現(xiàn)的占20%(2例，其中均為急性感覺(jué)神經(jīng)病)；腦脊液常規(guī)：潘氏球蛋白定性實(shí)驗(yàn)均陽(yáng)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(0～5)×106L-1；腦脊液生化:腦脊液蛋白 0.787～1.612 g/L[平均(1.1±0.28)g/L]。(2)血、腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體送檢6例，其中1例急性泛自主神經(jīng)病血清抗GM1抗體IgM(+)，其余均為陰性。(3)肌電圖：肌肉電傳導(dǎo)減慢(左右尺神經(jīng)CMAP波幅稍低)1例，軸索損傷為主的周圍神經(jīng)病變3例，感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅下降(考慮脫髓鞘改變)5例，正常3例。(4)頭顱及脊髓影像學(xué)檢查：頭顱影像學(xué)檢查陰性10例，頂葉皮層異常信號(hào)及大枕大池1例(已進(jìn)行血氨、乳酸、遺傳代謝、感染等相關(guān)檢查、篩查，排除顱內(nèi)感染、占位、代謝性疾病)；行脊髓MRI檢查：腰椎段脊髓受累，腰段神經(jīng)根明顯強(qiáng)化2例，脊髓輕度水腫(胸椎段)3例，其余均陰性。

2.3功能障礙評(píng)分結(jié)果 MFS 5例中Hughes功能評(píng)分分級(jí)小于3分4例，1例4分；急性泛自主神經(jīng)病3例中1例5分，1例3分，1例2分；急性感覺(jué)神經(jīng)病4例中3例2分，1例3分，1例4分；統(tǒng)計(jì)小于或等于3分占75%，>3分占25%。見(jiàn)表1。

表1 12例GBS變異型臨床特點(diǎn)、輔助檢查及Hughes功能評(píng)分比較

2.4治療及轉(zhuǎn)歸 6例給予1個(gè)療程免疫球蛋白(總量2 g/kg，分3 d輸注)治療，4例應(yīng)用2個(gè)療程免疫球蛋白治療(劑量2 g/kg，間隔7～14 d)，2例伴有明顯神經(jīng)根疼痛，采用免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍20 mg/kg，每天1次靜脈滴注×3 d(最大量小于500 mg/d)，隨后減量為甲強(qiáng)龍(甲潑尼龍琥珀酸鈉)10 mg/kg，每天1次靜脈滴注×2 d，后改為潑尼松片[2 mg/(kg·d)]口服，每3天減量5～10 mg，直至減停。4例患兒在1周肌力開(kāi)始恢復(fù)，3例在2周內(nèi)肌力逐漸恢復(fù)，本組無(wú)1例死亡，出院前5例(表1中序號(hào)1、7、8、10及11)進(jìn)入康復(fù)訓(xùn)練階段，隨訪6個(gè)月，4例恢復(fù)正常，1例(序號(hào)10)因家庭經(jīng)濟(jì)及其他原因，遺留共濟(jì)失調(diào)、頭暈不適。

序號(hào)7，Hughes分級(jí)5分，最初以胃腸道感染癥狀(發(fā)熱伴嘔吐)起病，呼吸麻痹，給予氣管插管、機(jī)械通氣50 h，誤診“病毒性腦炎”，起病第3天予丙種球蛋白免疫(總量2 g/kg，分3 d輸注)治療1個(gè)療程，病程中第4、9天均行腰椎穿刺腦脊液檢查均陰性，頭顱核磁陰性。治療1周后意識(shí)恢復(fù)，肌力下降逐漸顯現(xiàn)，起初左上肢肌力Ⅱ級(jí)，其余肢體肌力Ⅲ級(jí)，后肌力恢復(fù)，出現(xiàn)頭暈、少汗、直立性低血壓等自主神經(jīng)紊亂癥狀，病程第2周復(fù)查腦脊液常規(guī):潘氏球蛋白定性實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，白細(xì)胞3×106L-1；腦脊液生化:腦脊液蛋白1 028 mg/L；典型蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，血清神經(jīng)節(jié)苷脂抗體：抗GM1抗體IgM(+)，肌電圖示周圍神經(jīng)受損。腰椎磁共振成像(MRI)平掃+增強(qiáng)提示腰段脊髓受累，腰段神經(jīng)根明顯強(qiáng)化。最終確診患者急性泛自主神經(jīng)病。間隔7 d后再次給予第2個(gè)療程免疫球蛋白應(yīng)用，總治療時(shí)間4周，治愈出院。

3 討 論

隨著GBS亞型的不斷更新及報(bào)道，不典型表現(xiàn)逐漸被人們認(rèn)知。MFS、急性感覺(jué)神經(jīng)病和急性泛自主神經(jīng)病作為其中少見(jiàn)的類型，其首發(fā)癥狀多無(wú)肌力下降，其獨(dú)有的復(fù)雜臨床特點(diǎn)，幾十年內(nèi)未被收錄到GBS診斷系統(tǒng)內(nèi)[7]。隨著研究的深入,2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)對(duì)GBS亞型進(jìn)行了更新，這3類變異型[5]被歸納入GBS譜系中，作為GBS變異型，對(duì)其臨床特點(diǎn)等進(jìn)行總結(jié)。

對(duì)于變異型GBS的診斷，詳細(xì)的病史及神經(jīng)系統(tǒng)查體至關(guān)重要，感染誘因、感覺(jué)障礙、腦脊液檢查、相關(guān)周圍神經(jīng)病抗體(如抗神經(jīng)抗原抗體檢測(cè)、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體等)的出現(xiàn)及神經(jīng)電生理依據(jù)則是GBS診斷的支持證據(jù)。本研究患兒男性較多，年齡多在學(xué)齡前期，83.3%患兒起病前有感染誘因，多數(shù)存在呼吸道感染，而其中EB病毒、腺病毒等病毒檢出率高(占66.7%)。以往研究認(rèn)為，GBS是感染后免疫介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，常見(jiàn)病原菌為空腸彎曲桿菌[8]，其次為巨細(xì)胞病毒、EB病毒、肺炎支原體等，在兒童中尚見(jiàn)少量報(bào)道與之相一致，且病毒感染較成人發(fā)揮重要作用[4,9-10]，本研究與之相符。本研究中3類GBS變異型首發(fā)癥狀以眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)及感覺(jué)神經(jīng)受累為特征性表現(xiàn)，早期均無(wú)肌力下降，至確診前肌力Ⅱ級(jí)僅占16.7%，85%的患兒在2周內(nèi)達(dá)最大運(yùn)動(dòng)障礙，其中最短達(dá)峰時(shí)間為30 h(Hughes功能評(píng)分5分)，急速進(jìn)展，給臨床診斷帶來(lái)巨大困難，本研究確診周期最長(zhǎng)2個(gè)月；神經(jīng)電生理異常占75%，以感覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)電位異常(脫髓鞘改變)多見(jiàn)。因本研究樣本量小、有的疾病在確診早期即給予了免疫治療等因素，周圍神經(jīng)病相關(guān)抗體檢出率低，僅1例檢出抗GM1抗體IgM(+)，仍需大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

變異型GBS治療同經(jīng)典型一致，主要為免疫治療，靜脈滴注丙種球蛋白及血漿置換是同等有效的[11]，由于丙種球蛋白治療并發(fā)癥更少，臨床上較常用。對(duì)于Hughes功能評(píng)分小于或等于2分的輕癥GBS，有研究顯示免疫治療與支持治療相比，遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)顯著差異，但也有研究顯示早期丙球應(yīng)用可明顯改善運(yùn)動(dòng)障礙及縮短住院時(shí)間[12]，但考慮其病情可能進(jìn)一步進(jìn)展，仍需積極免疫治療，改善預(yù)后；對(duì)于Hughes功能評(píng)分大于或等于3分的GBS患者，2周內(nèi)給予丙種球蛋白治療，可收獲最大療效，考慮與丙種球蛋白可結(jié)合致病性的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，阻斷免疫活化有關(guān)系[11]。本組12例GBS患兒均在2周內(nèi)給予免疫球蛋白治療，7例肌力下降患兒均在用藥后2周有不同程度恢復(fù)，短期預(yù)后(6個(gè)月)良好；研究顯示，約有10%的患者在給予丙種球蛋白或血漿置換治療獲得短暫緩解或病情趨于穩(wěn)定后，會(huì)再次加重，稱為治療相關(guān)波動(dòng)(TRF)，由于這部分患者的自身免疫反應(yīng)延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致更長(zhǎng)久的神經(jīng)損傷，因此治療時(shí)間也需要延長(zhǎng)。WALGAARD 等[13]發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)TRF的GBS預(yù)后療效受益于丙種球蛋白的第2個(gè)療程，可明顯改善4周后運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果。但目前尚缺乏充分的循證證據(jù)支持，建議根據(jù)具體臨床情況個(gè)體化選擇[13]。本研究中4例應(yīng)用第1個(gè)療程丙種球蛋白后出現(xiàn)TRF，間隔7～14 d再次給予第2個(gè)療程免疫球蛋白治療，肌力均有不同程度改善。本文提及的1例特殊病例1周內(nèi)達(dá)運(yùn)動(dòng)障礙高峰，Hughes功能評(píng)分5分，予免疫球蛋白治療第1個(gè)療程,呼吸麻痹、意識(shí)障礙均消失，但出現(xiàn)顯著的自主神經(jīng)紊亂癥狀，考慮免疫損害持續(xù)存在，損害自主神經(jīng)，早期的免疫治療對(duì)現(xiàn)在自主功能障礙無(wú)效。因此，間隔1周后再次給予第2個(gè)療程免疫球蛋白治療，預(yù)后良好，隨訪6個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

研究顯示，單用糖皮質(zhì)激素治療 GBS 無(wú)明確療效，還可影響血糖、血壓變化，臨床上不推薦使用[1,10]。本組發(fā)現(xiàn)3例伴明顯神經(jīng)根痛，核磁共振檢查提示2例有脊髓水腫/腰椎段神經(jīng)根強(qiáng)化，給予丙種球蛋白治療后肌力明顯改善，疼痛感明顯，考慮激素強(qiáng)大的抗炎作用，可改善炎癥刺激及脊髓腫脹，均加用糖皮質(zhì)激素(短期)，效果顯著，因無(wú)大樣本研究支持，仍需進(jìn)一步研究及改善。

GBS為單相病程，有自愈傾向，兒童神經(jīng)再生能力更強(qiáng)，短期恢復(fù)行走能力優(yōu)于成人[14]，本12例患兒僅1例短期預(yù)后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，余均預(yù)后良好，肌力均恢復(fù)正常。研究中發(fā)現(xiàn)Hughes功能評(píng)分大于3分的病例3例，均有肌力下降(Ⅱ～Ⅲ級(jí))、脊髓水腫或神經(jīng)根強(qiáng)化，其中1例肌肉電傳導(dǎo)減慢(左右尺神經(jīng)CMAP波幅稍低)失電位型，遺留共濟(jì)失調(diào)、頭暈不適，因此認(rèn)為神經(jīng)失電位型、Hughes功能評(píng)分大于 3分是GBS短期預(yù)后的影響因素，與孫瑞迪等[14]國(guó)內(nèi)研究相一致。而脊髓病變(水腫或神經(jīng)根強(qiáng)化)也需列入其影響因素范圍，這還需進(jìn)一步大樣本、多中心研究論證。

總之，兒童GBS變異型發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，誤診率高，特別是以非肌力下降為首發(fā)癥狀的患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)重視神經(jīng)專科查體及詳細(xì)的病史采集，拓寬診斷思路，避免誤診。一經(jīng)確診，早期應(yīng)給予免疫球蛋白治療，如病程中出現(xiàn)TRF，根據(jù)個(gè)體情況，可給予第2個(gè)療程免疫治療。