曹 純,何文琪,晏 軍△

(1.自貢市第一人民醫(yī)院，四川 自貢 643000；2.自貢市第四人民醫(yī)院，四川 自貢 643000)

乳腺癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤發(fā)病率之首，嚴(yán)重威脅女性的健康。新輔助化療適合局部晚期乳腺癌或腫瘤偏大有保乳意向的患者，通過化療縮小腫瘤，降低分期，達(dá)到手術(shù)目的。新輔助化療還可評(píng)估化療藥物的敏感性，為以后選擇合適的化療方案提供依據(jù)[1]。由于腫瘤的異質(zhì)性，部分患者會(huì)出現(xiàn)新輔助化療后腫瘤縮退不明顯甚至腫瘤進(jìn)展[2]，這部分患者新輔助化療不僅增加了治療不良反應(yīng)，還延誤了治療時(shí)機(jī)，因此尋找實(shí)用可靠的新輔助化療預(yù)測(cè)指標(biāo)有利于制定更優(yōu)化的個(gè)體化治療方案。目前，有研究表明，對(duì)于多種實(shí)體瘤，治療前外周血炎癥指標(biāo)可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后[3-4]，甚至可以預(yù)測(cè)抗腫瘤治療療效，但是對(duì)于乳腺癌，此類研究非常少。本文探討外周血炎性指標(biāo)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)、單核細(xì)胞紅細(xì)胞比值(MRR)對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取自貢市第一人民醫(yī)院2016年6月至2018年12月收治的乳腺癌女性患者45例進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乳腺腫塊空芯針穿刺活檢病理確診為浸潤癌；(2)治療前完善胸部X片、彩色多普勒超聲、CT、骨掃描未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)行4～6周期新輔助化療；(4)化療前1周內(nèi)有完整的血常規(guī)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)化療前后影像資料不完善；(2)炎性乳腺癌；(3)合并感染疾病、血液病、免疫系統(tǒng)疾病；(4)入組1個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素；(5)有慢性失血或近期有大量失血相關(guān)疾病。

1.2方法

1.2.1臨床資料及病理資料收集 記錄入組患者的年齡、身高、體重、月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、病理免疫組化Her-2(++)均未行熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)。

1.2.2外周血收集 入組所有患者均于穿刺活檢前晨間空腹抽取健側(cè)上肢靜脈5 mL置于真空抗凝管內(nèi)送本院的檢驗(yàn)科全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀里分析。收集淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)。計(jì)算NLR、PLR、MRR。

1.2.3影像學(xué)資料 完整收集入組病例的新輔助化療前后重要的影像學(xué)資料(乳腺鑰靶或乳腺超聲檢查),化療前后均使用同一種影像學(xué)檢查方法進(jìn)行對(duì)比。

1.2.4化療方案 TEC方案(紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注，第1天+多柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，第1天+環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，第1天,21 d為1個(gè)周期)或選擇其他方案新輔助化療。

1.2.5療效判定 根據(jù)入組病例新輔助化療前后乳腺及腋窩淋巴結(jié)的變化情況,結(jié)合WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST),病灶療效評(píng)定分為:完全緩解(PCR):所有目標(biāo)病灶消失，且術(shù)后病理證實(shí)；部分緩解(PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病穩(wěn)定(SD):病灶最大徑之和縮小未達(dá)30%或增大不超過20%；疾病進(jìn)展(PD):所有測(cè)量的病灶最大徑之和增加大于或等于20%或出現(xiàn)新病灶。有效為PCR+PR，無效為SD+PD。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，利用ROC曲線確定NLR、PLR、MRR的最佳臨界值，采用χ2檢驗(yàn)比較分析不同組別NLR組、PLR組及MRR組的新輔助化療療效的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)入組45例患者，年齡35～64歲，平均(48.1±1.5)歲，中位年齡48歲;月經(jīng)狀態(tài)未絕經(jīng)28例(62.2%)，絕經(jīng)17例(37.8%)，體重指數(shù)18.5～32.9 kg/m2，平均(23.7±1.3)kg/m2，中位體重指數(shù)為23.9 kg/m2;臨床分期T1～T2為22例(48.9%)，T3～T4為23例(51.1%)；淋巴結(jié)分期N0為6例(13.3%)，N1為23例(51.1%)，N2～N3為16例(35.6%)。

2.2患者臨床基本情況與新輔助化療有效率的關(guān)系 見表1。

表1 患者臨床基本情況與新輔助化療有效率的關(guān)系

2.3NLR的臨界值、NLR與新輔助化療療效的關(guān)系 結(jié)合新輔助化療療效，繪制ROC曲線，選取約登指數(shù)最大的點(diǎn)為最佳臨界值，NLR的最佳臨界值為1.78，其對(duì)應(yīng)的敏感度為92.6%，靈敏度為27.8%，AUC為0.499，NLR≤1.78為低NLR組，其化療有效率為28.6%(2/7)，>1.78為高NLR組，其化療有效率為65.8%(25/38)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.04,P=0.15)。見圖1。

2.4PLR的臨界值、PLR與新輔助化療 結(jié)合新輔助化療療效，繪制ROC曲線，選取約登指數(shù)最大的點(diǎn)為最佳臨界值，PLR的最佳臨界值為77.2，其對(duì)應(yīng)的敏感度為88.9%，靈敏度為22.2%，AUC為0.5，PLR≤77.2為低PLR組，其化療有效率為57.1%(4/7)，>77.2為高PLR組，其化療有效率為63.2%(24/38)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.00,P=1.00)。見圖2。

2.5MRR的臨界值、MRR與新輔助化療療效的關(guān)系 結(jié)合新輔助化療療效，繪制ROC曲線，選取約登指數(shù)最大的點(diǎn)為最佳臨界值，MRR的最佳臨界值為0.075，其對(duì)應(yīng)的敏感度為74.1%，靈敏度為50.0%，AUC為0.6，MRR≤0.075為低MRR組，其化療有效率為37.5%(6/16)，>0.075為高M(jìn)RR組，其化療有效率為72.4%(21/29)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.23,P=0.02)。見圖3。

3 討 論

目前，已有許多學(xué)者對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行了大量研究，有關(guān)Ki-67、ER、PR表達(dá)與新輔助化療療效的研究較多，但結(jié)果不盡相同[5-6],無法普及應(yīng)用于臨床。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，外周血炎癥指標(biāo)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，腫瘤的炎癥微環(huán)境可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生一些反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[7]。外周血炎癥指標(biāo)與多種實(shí)體瘤的預(yù)后相關(guān)，炎癥指標(biāo)中NLR、PLR探討較多，研究發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)前NLR可以作為一種方便、簡(jiǎn)易地用于診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的因子，術(shù)前較高水平的NLR提示患者的預(yù)后較差[8]，PLR與CA199聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)測(cè)胰腺癌術(shù)后患者的預(yù)后[9]。

而外周血炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療的報(bào)道非常少，在現(xiàn)有的這些研究中，部分結(jié)果也不盡相同，CHEN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與NLR<2.06的乳腺癌患者相比，NLR≥2.06的患者具有更高的PCR率。VINCENZO等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR單獨(dú)分析與新輔助化療PCR率無顯著相關(guān)性，但是NLR與PLR結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)低水平NLR與低水平PLR的患者PCR率較對(duì)照組明顯升高。黃寶怡[12]發(fā)現(xiàn)PLR是預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因本研究入組病例數(shù)較少，因此未分析PCR與外周血炎癥指標(biāo)的相關(guān)性，主要分析新輔助化療總有效率與NLR、PLR的相關(guān)性，結(jié)果顯示，不同高低組NLR、PLR之間新輔助化療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與文獻(xiàn)報(bào)道部分不符合，可能與入組病例數(shù)較少有關(guān)，也可能與乳腺癌患者存在高度異質(zhì)性相關(guān)。

目前，MRR鮮有報(bào)道，MRR由國內(nèi)學(xué)者FENG等[13]提出的,他們發(fā)現(xiàn)MRR是結(jié)直腸癌死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其預(yù)測(cè)價(jià)值比NLR、PLR更高，MRR預(yù)測(cè)新輔助化療效果的研究?jī)H少量報(bào)道[12]，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MRR高低組間的乳腺癌新輔助化療療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在本研究中，與MRR≤0.075的乳腺癌患者相比，MRR>0.075的患者具有更高的有效率，其可以作為預(yù)測(cè)新輔助化療療效的預(yù)測(cè)因子，這與上述報(bào)道的結(jié)論基本吻合。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受新輔助化療的乳腺癌患者，臨床上可重點(diǎn)關(guān)注患者化療前MRR，MRR可以直接從血常規(guī)中獲取，方便于臨床應(yīng)用，通過MRR預(yù)測(cè)患者是否在新輔助化療中獲益，就可以及早制定有效和受益最大的治療方案。

本研究的不足之處在于：入組病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定偏差，MRR臨界值的選取及其與新輔助化療療效的關(guān)系仍需大樣本的前瞻性研究來驗(yàn)證；此外，入組患者Her-2(++)均未行FISH檢測(cè)，因治療費(fèi)用問題，Her-2過表達(dá)患者均未行赫賽汀靶向治療，這可能在一定程度上影響了新輔助化療的有效率。

綜上所述，血液MRR可考慮作為乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測(cè)因素的補(bǔ)充，血液MRR或能為乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測(cè)研究提供新的思路。