閻鴻焰，沈東芳，姜明仲，鄧南駿，胡 銀

(重慶市忠縣人民醫(yī)院藥劑科，重慶 404300)

糖尿病(DM)是由于胰島素分泌缺陷和(或)其生物作用受損引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，我國主要以2型糖尿病(T2DM)為主[1-2]。2019年，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的全球糖尿病地圖統(tǒng)計(jì)，在全世界范圍內(nèi)的DM成年患者大約有4.63億，我國占1.16億，位居世界第一[1]。DM患者的高血糖狀態(tài)會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的腎臟、心臟、血管、神經(jīng)損傷甚至截肢或死亡等并發(fā)癥[2]。大多數(shù)T2DM患者早期或許不需要胰島素來控制血糖，但隨著病程的延長，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，胰島素的聯(lián)合治療、補(bǔ)充或替代治療是非常必要和重要的降糖手段[2-4]。

雙時(shí)相門冬胰島素30(BIAsp30)是一種含70%的中效魚精蛋白胰島素和30%的速效門冬胰島素(IAsp)的預(yù)混胰島素類似物，可降低餐后血糖和空腹血糖(FPG)，符合生理性胰島素的分泌特征，是目前臨床最常用的胰島素之一[5]。德谷門冬雙胰島素(IDegAsp)是由70%的超長效德谷胰島素(IDeg)和30%的IAsp組成的全球第一個(gè)可溶性雙胰島素聯(lián)合復(fù)方制劑，2種成分互不干擾，獨(dú)立發(fā)揮IDeg長效平穩(wěn)無峰降糖優(yōu)勢(shì)和IAsp快速降糖作用，兼顧FPG與餐后血糖控制[6-7]，可隨主餐每天1次或每天2次給藥[8]?，F(xiàn)有研究指出，IDegAsp具有作用時(shí)間長、皮下注射次數(shù)少、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低(尤其是夜間低血糖)、同時(shí)控制空腹及餐后血糖、血糖波動(dòng)范圍小等優(yōu)點(diǎn)[9-12]，其藥理特性在老年人、兒童、青少年，以及肝或腎功能受損患者中均保持不變[13-14]。IDegAsp與BIAsp30均含30%的IAsp成分，近年來，IDegAsp治療T2DM的臨床應(yīng)用日益增多。相關(guān)研究結(jié)果也顯示，二者降糖效果和低血糖發(fā)生率相似，均可降低FPG、餐后血糖和低血糖發(fā)生率[8,14]，但研究結(jié)果均針對(duì)1型糖尿病(T1DM)和T2DM的綜合對(duì)比，且在綜述結(jié)論中IDegAsp的優(yōu)勢(shì)仍存在爭議[8,12]。因此，本研究主要關(guān)注IDegAsp對(duì)比BIAsp30治療成人T2DM的療效與安全性，旨在分析IDegAsp的優(yōu)勢(shì)，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無論是否進(jìn)行分配隱藏或者使用盲法，不限制語言類型。

1.1.2研究對(duì)象 年齡大于或等于18歲并符合WHO最新的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]的T2DM患者。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用IDegAsp治療，對(duì)照組患者采用BIAsp30治療。2組給藥劑量、時(shí)間和頻次及合并用藥情況均不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：(1)治療后糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；(2)治療后空腹血糖(FPG)；(3)HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7%)。安全性指標(biāo)：(1)低血糖發(fā)生率；(2)夜間低血糖發(fā)生率；(3)嚴(yán)重低血糖發(fā)生率;(4)不良事件發(fā)生率(包括鼻咽炎、上呼吸道感染等)；(5)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(低血糖意識(shí)障礙、急性心肌梗死等)。其他指標(biāo)：日均胰島素劑量。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)未公開發(fā)表或僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；(2)無法獲取全文的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)，檢索時(shí)限為建庫起至2021年9月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為德谷門冬雙胰島素、諾和佳、雙時(shí)相門冬胰島素30、門冬胰島素30、諾和銳30、2型糖尿病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為insulin degludec/insulin aspart、insulin degludec plus insulin aspart、insulin degludec,insulin aspart drug combination、insulin degludec-insulin aspart、IDegAsp、Ryzodeg；biphasic insulin aspart 30、insulin aspart-insulin aspart protamine(30∶70)、biphasic insulin aspart 30∶70、BIAsp30、NovoMix 30、NovoLog Mix 70∶30；type 2 diabetes mellitus、diabetes mellitus,type 2、T2DM；Randomized controlled trial、RCT。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。

1.2.2文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取文獻(xiàn)資料，如遇分歧，通過討論或請(qǐng)第3位研究者參與裁決；提取的資料包括：(1)納入文獻(xiàn)的基本信息，即第一作者及發(fā)表年份、研究類型等；(2)研究對(duì)象，即總樣本量、各組樣本例數(shù)、年齡、性別比例及初始指標(biāo)等；(3)干預(yù)措施，即IDegAsp/BIAsp30組用藥劑量、頻次及療程等；(4)研究結(jié)果，即治療后HbA1c水平變化及達(dá)標(biāo)率、治療后FPG 水平變化、低血糖發(fā)生率、不良事件發(fā)生率及胰島素劑量等。同時(shí)根據(jù)Cochrane Reviewer Handbook的建議，采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)篩選后的文獻(xiàn)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[15]，主要內(nèi)容包括：(1)選擇偏倚為隨機(jī)序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)實(shí)施偏倚；(4)測(cè)量偏倚；(5)隨訪偏倚；(6)報(bào)告偏倚；(7)其他偏倚。若2位研究者觀點(diǎn)不一致，可通過討論或請(qǐng)第3位研究者參與判斷。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。連續(xù)型資料以均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，二分類資料以比值比(OR)及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性。當(dāng)I2≤50%，P≥0.1時(shí)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2>50%，P<0.1時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若異質(zhì)性過大不能合并的變量，采用描述性分析。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚；對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析，以檢驗(yàn)meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選與納入研究基本信息 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)353篇，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目、摘要及全文后，最終納入9篇[16-24]文獻(xiàn)，共計(jì)2 701例患者，其中試驗(yàn)組1 549例，對(duì)照組1 152例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9項(xiàng)研究[16-24]均為多中心、開放的RCT且描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，3項(xiàng)研究[16,19,24]介紹了分配隱藏情況；9項(xiàng)研究[16-24]均為開放性試驗(yàn)，結(jié)果可能受盲法缺失的影響；測(cè)量偏倚中無充足數(shù)據(jù)或未提及；2項(xiàng)研究[21,24]的隨訪信息不足；所有納入研究[16-24]的結(jié)果均含有meta分析所需數(shù)據(jù)，報(bào)告偏倚為低風(fēng)險(xiǎn)；所有納入研究[16-24]均不清楚否存在其他偏倚來源，偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見表2。

表2 納入RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1治療后HbA1c 6項(xiàng)研究[16-19,21-22]報(bào)道了治療后HbA1c的變化，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=5%，P=0.38),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組患者治療后HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.00，95%CI(-0.05,0.04)，P=0.89]。見表3。

2.3.2治療后FPG 5項(xiàng)研究[16-18,21-22]報(bào)道了治療后FPG變化，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=25%，P=0.25),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后FPG顯著低于對(duì)照組[MD=-1.20，95%CI(-1.42,-0.97)，P<0.01]。見表3。

2.3.3治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率 5項(xiàng)研究[16-18,20,22]報(bào)道了治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，2組患者治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11，95%CI(0.91,1.36)，P=0.29]。見表3。

2.3.4低血糖發(fā)生率 9項(xiàng)研究[16-24]報(bào)道了低血糖發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=22%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的低血糖發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[OR=0.83，95%CI(0.70,0.98)，P=0.03]。見表3。

2.3.5夜間低血糖發(fā)生率 8項(xiàng)研究[16-17,19-24]報(bào)道了夜間低血糖發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，I2=5%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的夜間低血糖發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[OR=0.53，95%CI(0.44,0.64)，P<0.01]。見表3。

2.3.6嚴(yán)重低血糖發(fā)生率 4項(xiàng)研究[17,19,22-23]報(bào)道了嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.41，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，2組患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.71，95%CI(0.38,1.31)，P=0.27]。見表3。

2.3.7不良事件發(fā)生率 8項(xiàng)研究[16-23]報(bào)道了不良事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，2組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.05，95%CI(0.89,1.24)，P=0.57]。見表3。

2.3.8嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 7項(xiàng)研究[17-20,22-24]報(bào)道了嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=23%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，2組患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.77，95%CI(0.55,1.07)，P=0.12]。見表3。

2.3.9日均胰島素劑量 4項(xiàng)研究[16,18,20-21]報(bào)道了日均胰島素劑量，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析[由于一項(xiàng)研究[20]的胰島素劑量單位與其他研究不相同，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)為分析統(tǒng)計(jì)量]。meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的日均胰島素劑量顯著低于對(duì)照組[SMD=-0.39，95%CI(-0.52,-0.25)，P<0.01]。見表3。

表3 DegAsp與BIAsp30的meta分析結(jié)果

2.4敏感性分析 對(duì)9項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中納入研究的合并結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除納入的文獻(xiàn)研究后，總體敏感性結(jié)果變化均不顯著，因此可認(rèn)為meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠。但是由于納入meta分析的研究只有9項(xiàng)，數(shù)量較少，無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)漏斗圖的對(duì)稱性，是本meta分析的局限性。

3 討 論

糖尿病的發(fā)病率在我國逐年攀升，2019年全球約有420萬人(20～79歲)死于糖尿病或其并發(fā)癥，約占全球全因死亡的11.3%[1]。良好的血糖控制仍是管理糖尿病的基礎(chǔ)，靶向治療是預(yù)防和(或)延緩T2DM患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素[2]。而強(qiáng)化胰島素治療與低血糖的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，特別是夜間低血糖是優(yōu)化胰島素治療的主要障礙；每天多次注射胰島素也成為加強(qiáng)治療和(或)堅(jiān)持治療的關(guān)鍵障礙[25]。因此，克服上述障礙在糖尿病治療中處于重要的優(yōu)先地位。

目前，常用的胰島素類似物仍有一些局限性，而IDegAsp 是一種新型的糖尿病治療藥物，現(xiàn)有研究表明其具有作用時(shí)間長、皮下注射次數(shù)少、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低(尤其是夜間低血糖)控制空腹及餐后血糖，血糖波動(dòng)范圍小等優(yōu)點(diǎn)，可有效克服現(xiàn)存的主要障礙[8,10]。由于IDegAsp和BIAsp30均為70∶30配比的聯(lián)合復(fù)方制劑，均含30%的IAsp，且BIAsp30為目前常用的胰島素，而IDegAsp為新型的聯(lián)合制劑，兩者均可有效降低FPG且作用時(shí)間長，能有效減少低血糖的發(fā)生[8,14]。

FPG可以有效評(píng)估患者的即時(shí)血糖水平，為診斷DM和評(píng)價(jià)治療療效的主要依據(jù)，而HbA1c可以反映DM患者的平均血糖水平，為評(píng)估長期血糖控制效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。本研究結(jié)果顯示，在降低HbA1c和治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率方面，IDegAsp與BIAsp30比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而在降低FPG水平方面，IDegAsp優(yōu)于BIAsp30。在安全性方面，IDegAsp的低血糖發(fā)生率和夜間低血糖發(fā)生率顯著低于BIAsp30；在嚴(yán)重低血糖發(fā)生率、不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面，IDegAsp和BIAsp30之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

所有納入研究的給藥頻次一致(每天2次，100 IU/mL)，給藥頻次對(duì)研究結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生影響，但在IDegAsp控制FPG和降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)更有效的情況下，IDegAsp組的日均胰島素劑量顯著低于BIAsp30組。由于BIAsp30注射前需提前混懸均勻，而IDegAsp的可溶解性消除了在注射前再混懸的需要，因此納入的9項(xiàng)研究均為開放性研究，未對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法，研究者和受試者可能預(yù)測(cè)到分配結(jié)果而發(fā)生實(shí)施偏倚，可能對(duì)meta分析結(jié)果造成一定程度影響。

本研究不足之處：(1)納入的研究中療程為6～28周，缺乏長期療效和安全性評(píng)價(jià)，后續(xù)需要長療程的文獻(xiàn)研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；(2)納入的研究多為跨國多中心研究，由于飲食、種族和生理代謝等不同種族間存在差異，IDegAsp在中國上市時(shí)間較短，仍需更多的我國或亞裔人群的臨床研究來驗(yàn)證；(3)納入的文獻(xiàn)研究數(shù)量和樣本量均偏少，可能影響研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，基于現(xiàn)有文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)的meta分析得出，IDegAsp的優(yōu)勢(shì)是有效降低低血糖和夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)和減少胰島素劑量，特別是對(duì)傳統(tǒng)多劑量胰島素療法存在局限性和依從性差的患者，提示IDegAsp可能是T2DM患者一個(gè)不錯(cuò)的新的治療選擇。