尹政先，劉克勤，陳 靜，劉 鵬

(太原市中醫(yī)醫(yī)院：1.肺病科；2.消化科；3.治未病科，山西 太原 030009)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，不完全可逆且多呈進(jìn)行性發(fā)展，早期無癥狀，晚期喘息、氣短日漸加重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，COPD在全球人群中發(fā)病率約為10%[1]。目前，COPD位居世界第4位死因，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)居第5位。已有研究表明，COPD緩解期治療西醫(yī)多采用長效β2受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素及長效抗膽堿藥物等[2]，可以降低急性加重的頻率，在短期內(nèi)改善肺功能。但長期的臨床試驗(yàn)顯示，這些藥物并不能改變患者肺功能下降的趨勢(shì)，也無法降低病死率，COPD仍是不可治愈的[3]，屬于中醫(yī)“肺脹”范疇。本院肺病科全國名老中醫(yī)王有奎主任倡導(dǎo)“抓病機(jī)用主方”，提出“一病有一主要病機(jī)，主導(dǎo)疾病的發(fā)展演變規(guī)律，抓住主要病機(jī)制定治則方藥，通過辨病辨證相結(jié)合治療疾病”。COPD緩解期病機(jī)是肺腎氣虛，兼氣滯痰阻，以經(jīng)驗(yàn)方“補(bǔ)腎宣肺方”治療，可補(bǔ)肺益腎、宣肺化痰平喘，調(diào)理恢復(fù)臟腑功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 收集2015年1月至2019年12月在本院肺病科門診及住院患者90例的臨床資料，西醫(yī)診斷明確，篩查肺功能均為中度COPD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為噻托溴銨組(1組)、補(bǔ)腎宣肺方+噻托溴銨組(2組)、補(bǔ)腎宣肺方組(3組)，每組30例。其中1組男25例，女5例；年齡41～79歲，平均(66.03±3.78)歲；2組男24例，女6例；年齡45～79歲，平均(66.13±3.27)歲；3組男24例，女6例；年齡41～78歲，平均(66.07±3.21)歲。各組在治療過程中雖有脫落病例，但經(jīng)過申請(qǐng)延期搜集病例，均達(dá)到30例，因COPD臨床發(fā)病中男性較女性多，3組之間男女比例值(4∶1～5∶1)、初始肺功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》。

表1 3組肺功能主要指標(biāo)初始治療前比較

1.1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年版)》[4]。(1)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，且有暴露于危險(xiǎn)因素病史的患者，需考慮本??；②肺功能檢查：吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%，即明確存在持續(xù)的氣流受限，除外其他疾病后可確診；③胸部X線片：肺過度充氣、肺容積增大。(2)病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):以肺功能將COPD分為4級(jí)：FEV1/FVC<70%者；①Ⅰ級(jí)(輕)：FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)≥80%；②Ⅱ級(jí)(中)：50%≤FEV1%<80%；③Ⅲ級(jí)(重)：30%≤FEV1%<50%；④Ⅳ級(jí)(極重度)：FEV1%<30%。(3)病程分期標(biāo)準(zhǔn)：①急性加重期，呼吸道癥狀超過日常變異范圍的持續(xù)惡化，并需改變藥物治療方案，病程中常有短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，膿性或黏液膿性，可伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。②緩解(穩(wěn)定)期：咳嗽、咳痰、喘息氣短等癥狀穩(wěn)定或輕微，病情基本恢復(fù)到急性加重前的狀態(tài)。

1.1.3中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中醫(yī)診斷學(xué)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中關(guān)于咳嗽、肺脹、喘證，辨證為肺腎氣虛，氣滯痰阻證。主癥：喘息氣短，活動(dòng)后加重，有痰，不易咳出。次癥：腰膝酸軟、乏力、少氣懶言、惡風(fēng)寒、小便頻、口唇紫暗、舌暗苔白、脈沉弦滑。以上主癥必備，次癥見兩癥以上，參照舌脈即可診斷。

1.1.4納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合COPD的診斷。(2)符合肺腎氣虛，氣滯痰阻證。(3)符合COPDⅡ級(jí)緩解期。(4)年齡40～79歲。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)確診為COPD急性發(fā)作者。(2)年齡小于40歲或大于79歲患者。(3)精神疾病患者。(4)合并有糖尿病、心、肝、腎異常和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。(5)合并有肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺癌等其他嚴(yán)重肺部疾病患者。(6)疑有酒精或藥物濫用史、無法判定療效或資料不全等影響療效判定者。

1.1.6病例剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)者。(2)已進(jìn)行隨機(jī)分配，但受試者未能接受治療。(3)合并使用其他藥物，影響藥物療效判斷者。

1.1.7病例脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，已進(jìn)行隨機(jī)分配及藥物使用，但未完成規(guī)定觀察周期的受試者。(2)受試者自愿終止臨床試驗(yàn)，提出退出者。(3)受試者未按規(guī)定用藥。(4)受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、不良反應(yīng)或并發(fā)癥。(5)受試者病情發(fā)展嚴(yán)重至惡化，須采取緊急措施者。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 西藥：吸入噻托溴銨[太原市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，勃林格殷格翰公司；南昌弘益藥業(yè)，批號(hào)180414/180735；規(guī)格18 μg，10粒]。中藥：補(bǔ)腎宣肺方基本方(組成：人參12 g，沉香4 g，熟地21 g，山萸12 g，五味子15 g，補(bǔ)骨脂21 g，黃芪30 g，當(dāng)歸12 g，炙麻黃6 g等)，由太原市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科按照“補(bǔ)腎宣肺方”組成配制后發(fā)放。

1.2.2治療方法 1組吸入噻托溴銨，每次1粒，每天1次。治療期間不服用其他藥物。2組給予補(bǔ)腎宣肺方，每天1劑,分早、晚2次口服。同時(shí)吸入噻托溴銨每次1粒，每天1次。3組給予補(bǔ)腎宣肺方，每天1劑,分早、晚2次口服。如果在治療過程中出現(xiàn)COPD急性發(fā)作，則采用2013年《GOLD指南》中提出的規(guī)范治療方案治療，如吸入短效支氣管擴(kuò)張劑、全身使用糖皮質(zhì)激素、靜脈滴注抗菌藥物及呼吸支持治療等，待癥狀緩解進(jìn)入穩(wěn)定期后再重新計(jì)算療程。以3個(gè)月為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)肺功能：于入組時(shí)、治療3個(gè)月，治療6個(gè)月結(jié)束后各測(cè)1次。肺功能由太原市中醫(yī)醫(yī)院肺功能室測(cè)定，肺功能儀型號(hào)為德國JAEGER PFT。(2)中醫(yī)臨床證候評(píng)分表：于入組時(shí)、治療3個(gè)月，治療結(jié)束后各評(píng)定1次。(3)呼吸困難評(píng)分量表：于入組時(shí)、治療3個(gè)月，治療結(jié)束后各評(píng)定1次。(4)6 min步行試驗(yàn)：于入組時(shí)、治療3個(gè)月，治療結(jié)束后各評(píng)定1次。(5)記錄急性加重次數(shù)(感冒發(fā)作次數(shù)、肺部感染發(fā)作次數(shù)、抗菌藥物的使用頻率)，于治療3個(gè)月，治療6個(gè)月結(jié)束后進(jìn)行評(píng)估。

1.2.4安全性指標(biāo)(治療前后檢查) (1)血、尿常規(guī)；(2)肝功能、腎功能、心電圖。

1.2.5不良事件和不良反應(yīng)的記錄 觀察3組患者在治療期間是否出現(xiàn)呼吸困難加重、心悸、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、血壓升高及過敏反應(yīng)等情況，均應(yīng)做詳細(xì)觀察及記錄。(1)藥品不良事件是指在藥物治療過程中出現(xiàn)的損害性臨床事件，其不一定與該藥成因果關(guān)系。(2)詳細(xì)記錄試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良事件及不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)藥物是否相關(guān)。(3)發(fā)現(xiàn)不良事件及不良反應(yīng)時(shí)，可根據(jù)病情認(rèn)定是否需要終止試驗(yàn)，并進(jìn)行追蹤隨訪，記錄其結(jié)果。若治療前后出現(xiàn)安全性指標(biāo)的異常，須在適當(dāng)時(shí)間復(fù)查，并與受試者發(fā)病、治療等情況進(jìn)行綜合分析，確定是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。

1.2.6療效評(píng)價(jià) (1)肺功能：FEV1%和FEV1/FVC，比較改變的均值。(2)中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，證候積分值減少大于或等于90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，證候積分值減少大于或等于70%～<90%；有效：中醫(yī)臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，證候積分值減少大于或等于30%～<70%；無效：臨床癥狀于治療前后無明顯改變，證候積分值減少小于30%。總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)。計(jì)算公式(尼莫地平法)：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%；(3)呼吸困難評(píng)分量表：癥狀程度評(píng)分有5級(jí)，0分為無癥狀，1～4分按癥狀嚴(yán)重程度劃分，1分為輕度，2分為中度，3分為嚴(yán)重，4分為非常嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效指標(biāo)分析 (1)6 min步行試驗(yàn)給藥后3組的步行距離都有增加。從置信區(qū)間比較，第2組步行增加的最穩(wěn)定。從相對(duì)治療前的絕對(duì)值變化量來看，1組步行增加絕對(duì)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.1)。3、6個(gè)月后，均呈現(xiàn)出3組>2組>1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。見表2。(2)肺功能變化：3組肺功能均有不同程度改善，F(xiàn)EV1%在給藥6個(gè)月后均有增長，但第1組改善不明顯。第2、3組均顯著改善。從均值來看，第3組3、6個(gè)月后的效果均優(yōu)于第2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FEV1/FVC在給藥后均有增長，第1組改善不顯著，第2、3組給藥后改善顯著。從均值看，第2組在3、6個(gè)月后的效果均優(yōu)于第3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。(3)呼吸困難評(píng)分：3組的呼吸困難都得到了顯著改善，與時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.05)。從評(píng)分均值和改進(jìn)的幅度來看，第2、3組優(yōu)于第1組，第3組的改善最穩(wěn)定而持久的。從均值差變化可以看出，第2組前3個(gè)月的效果優(yōu)于后期，第3組則是6個(gè)月效果優(yōu)于前3個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。(4)中醫(yī)臨床證候評(píng)分：3組的中醫(yī)證候評(píng)分均得到改善，與時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.05)。從評(píng)分均值和改進(jìn)的幅度來看，第2、3組優(yōu)于第1組，第3組是最穩(wěn)定而持久改善的。從短期內(nèi)快速改善證候評(píng)分來看，以2組為快。第2組前3個(gè)月的效果優(yōu)于后期，第3組的6個(gè)月效果優(yōu)于前3個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。(5)急性加重結(jié)論：第2、3組加重的次數(shù)均少于第1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表6。

表2 6 min步行試驗(yàn)結(jié)果比較

表3 肺功能主要指標(biāo)前后比較

表4 呼吸困難評(píng)分比較分)

表5 中醫(yī)臨床證候評(píng)分比較分)

表6 急性加重次數(shù)比較(n)

2.2不良反應(yīng)及安全性分析 治療過程中，3組患者均未發(fā)生肝、腎、心、血液系統(tǒng)、咽喉部等損害現(xiàn)象。第1組有1例患者出現(xiàn)排尿困難，考慮與噻托溴銨抗膽堿能受體作用不良反應(yīng)有關(guān)，退出，已由候補(bǔ)患者繼續(xù)完成病例治療觀察。

3 討 論

3.1補(bǔ)腎宣肺方治療COPD的依據(jù) COPD屬于中醫(yī)“肺脹”范疇，各家所論病因及治則不一。鄭潔等[6]認(rèn)為COPD痰瘀伏肺，肺氣壅塞是基本病機(jī)，祛痰化瘀、調(diào)補(bǔ)肺脾等治療有效。王家琳[7]論治原則是木火刑金重在清肝火；氣郁痰聚注重條達(dá)肝木；肺病氣傷重在柔肝斂肝；養(yǎng)肝益陰以固肺氣。有研究應(yīng)用補(bǔ)肺湯治療COPD[8]，尤重溫陽、攝納元?dú)?，可明顯改善其呼吸功能，提高其生活質(zhì)量。陳晶晶等[9]認(rèn)為COPD首要病因在肺虛，痰瘀互結(jié)、肺脾腎虧虛是COPD穩(wěn)定期的關(guān)鍵病理機(jī)制，提出以補(bǔ)肺潤肺為首，提高肺臟功能；以化痰消瘀為軸，祛除病理因素；以健脾益氣為法，杜絕生痰之源；以益腎納氣為根，改善咳喘癥狀。李穎等[10]指出，晁恩祥教授針對(duì)慢阻肺穩(wěn)定期肺腎兩虛的病機(jī)特點(diǎn),研制了調(diào)補(bǔ)肺腎方。可見大多忽視了肺的宣發(fā)功能在肺脹進(jìn)展中的影響。

王有奎[11]提出：氣虛、氣滯、氣機(jī)不利是引起肺系疾病的根本原因，主張“西醫(yī)辨病，中醫(yī)辨證，扶正固本”，臨床以補(bǔ)腎納氣治療COPD，最終修改擬定基礎(chǔ)方“復(fù)健湯[12]”。作者發(fā)現(xiàn)COPD緩解期病機(jī)是肺腎氣虛，兼氣滯痰阻；“抓病機(jī)用主方”，施以“補(bǔ)腎宣肺方”，方中人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)肺益脾，沉香溫腎納氣平喘，共為君藥；以熟地滋補(bǔ)腎陰，填精益髓，五味子上斂肺氣，下滋腎陰，肺腎共補(bǔ)，益氣生津，山茱萸補(bǔ)益肝腎，平補(bǔ)陰陽，補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽、納氣平喘，共為臣藥，增強(qiáng)益腎平喘之功；黃芪補(bǔ)益脾肺，益氣固表，當(dāng)歸補(bǔ)血圣藥，兼可活血行瘀，亦為臣藥，增強(qiáng)益肺養(yǎng)血之功；熟地、當(dāng)歸補(bǔ)陰養(yǎng)血，使陰血豐盛，氣有所依存。炙麻黃、杏仁為平喘對(duì)藥，一宣一降，宣肺平喘為佐使藥。佐助茯苓健脾滲濕，加強(qiáng)脾主運(yùn)化的功能，杜絕生痰之源。諸藥合用重在補(bǔ)肺益腎、宣肺化痰平喘，肺宣發(fā)肅降功能協(xié)調(diào)，痰濁順利排出，恢復(fù)“肺主呼氣，腎主納氣”功能?，F(xiàn)代藥理研究顯示，人參具有延緩細(xì)胞衰老、益智、促進(jìn)性激素釋放作用和調(diào)節(jié)免疫作用[12]；沉香均具有廣泛的生物活性，例如抗菌、抗腫瘤和抑制乙酰膽堿酯酶等作用[13]。炙麻黃含有的麻黃素成分，是腎上腺素受體的興奮劑，可直接起到擴(kuò)張氣管支氣管的重要作用[14]。諸藥合用可使肺功能有所逆轉(zhuǎn)，延緩肺功能下降，減少急性發(fā)作次數(shù)，改善患者生存質(zhì)量。

3.2結(jié)論與建議 本研究通過對(duì)“補(bǔ)腎宣肺方”對(duì)照聯(lián)合噻托溴銨吸入劑治療COPD緩解期患者的臨床療效觀察，量化評(píng)價(jià)該方案的臨床價(jià)值，結(jié)論如下：補(bǔ)腎宣肺方服用安全，遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定而持久，可以顯著增加6 min步行距離，穩(wěn)步而持久地提升肺功能，尤其對(duì)肺功能分級(jí)指標(biāo)FEV1%改善值優(yōu)于西藥及中西藥聯(lián)合組，部分患者肺功能分級(jí)從中度改善為輕度，同時(shí)能穩(wěn)定而持久地改善呼吸困難、咳痰、喘息等自覺癥狀，延緩肺功能下降，并減少急性發(fā)作次數(shù)。

要在短期內(nèi)快速穩(wěn)定提高6 min步行距離，提高患者依從性，并改善肺功能FEV1/FVC，需要中藥聯(lián)合吸入噻托溴銨。噻托溴銨粉吸入劑是長效抗膽堿能藥物，可以與平滑肌的M3 受體結(jié)合產(chǎn)生擴(kuò)張支氣管平滑肌的作用，同時(shí)可以24 h 持續(xù)抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用[15]，主要用于COPD 患者的維持治療，減少COPD 急性加重，改善患者的肺功能，但需要患者堅(jiān)持長期用藥[16]。

總之，以人的健康為研究對(duì)象與實(shí)踐目標(biāo)的健康醫(yī)學(xué)是今后醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向[17]。3組患者參加治療后的肺功能檢查結(jié)果提示，仍屬于氣流不完全可逆，經(jīng)過半年治療仍然診斷為COPD。另外，3組6 min步行距離增加的絕對(duì)距離最多，但不穩(wěn)定，組內(nèi)差異較大，可能仍與樣本數(shù)量小有關(guān)，需要進(jìn)一步觀察研究。鑒于COPD發(fā)病病程一般在10年左右，分析結(jié)果可能與治療的療程有關(guān)，建議延長中藥的治療療程，繼續(xù)觀察2年或更久之后的肺功能及病情變化，以發(fā)現(xiàn)更好的治療方法，讓COPD患者能夠獲得更健康的生活。