王 芬，吳方團(tuán)，孫 艷，朱德發(fā)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230000)

在美國乃至全球，糖尿病都是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)和終末期腎病(end-stage kidney disease,ESKD)的主要病因。目前臨床上糖尿病腎病的分期主要依據(jù)尿白蛋白排泄率。有研究顯示，估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降可能作為預(yù)測糖尿病患者腎臟疾病的一個有用參數(shù)，而不依賴于尿白蛋白的發(fā)生[1]。目前，老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者eGFR降低的危險因素尚不明確。本研究通過對90例老年T2DM患者進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)及收集相關(guān)臨床資料，探討老年T2DM患者eGFR下降的危險因素，為老年T2DM腎臟疾病的防治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年11月～2021年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科及老年內(nèi)分泌科住院治療的90例老年T2DM患者，年齡62～75歲，中位年齡67歲。將90例患者根據(jù)eGFR進(jìn)行分組，eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)為eGFR正常組(51例)；eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)為eGFR下降組(39例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM診斷依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行；②兩組均應(yīng)用CGM系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)14 d血糖監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病者；②有糖尿病急性并發(fā)癥的患者；③有肝病、甲狀腺疾病、下丘腦、垂體等明顯影響血糖的疾??；④糖尿病急性并發(fā)癥；⑤有重癥感染、膿毒血癥等應(yīng)激狀態(tài)，伴其他重要組織疾病者。

1.2 觀察指標(biāo)及測定方法

1.2.1 基線資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、病程，測量身高、體質(zhì)量，計算BMI?；颊哂谌朐汉蟮?天清晨采集空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀測定血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等。所有患者均采集尿液送檢，測定即時尿標(biāo)本的白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio,UACR)，參考范圍<2.5 mg/mmoL。eGFR采用慢性腎臟病流行病合作工作組(CKD-EPI)公式計算，即：eGFR=a×[(血肌酐(mg/dL)/b)]c×(0.993)年齡(y)(其中女性a=144，b=0.7;男性a=141，b=0.9；c=-1.209)。

1.2.2 動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM) 所有入選的老年T2DM患者均佩戴雅培輔理善瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(型號:LibreH)14 d。瞬感監(jiān)測系統(tǒng)每5分鐘存儲1個平均值，每天記錄288個血糖測定值，共佩戴14 d，14 d后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。血糖監(jiān)測指標(biāo)包括血糖平均值(MBG)：血糖值的平均水平；血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)：血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差；平均血糖波動幅度(MAGE)：CGM期間，當(dāng)血糖波動幅度大于SDBG為1次有效波動，此次波動的峰值與谷值的差值為波動幅度，MAGE為所有波動幅度的平均值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線指標(biāo)比較 兩組患者性別、年齡、病程、TC、HDL-C、BUN、MBG及SDBG的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者在BMI、HbA1c、TG、LDL-C、Cr、UACR和MAGE指標(biāo)上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料及單因素分析

2.2 eGFR與各指標(biāo)相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，eGFR與年齡、BMI、HbA1c、LDL-C、Cr、UACR及MAGE均呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 影響eGFR的多因素Logistic回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，P<0.10的變量進(jìn)入多因素模型。即以eGFR是否<90 mL/(min·1.73m2)為因變量，以性別、年齡、BMI、HbA1c、TG、LDL-C、Cr及MAGE為自變量，進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，高BMI、HbA1、Cr及MAGE水平為老年T2DM患者eGFR下降的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 eGFR與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 eGFR下降危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病引起的慢性腎臟損傷日益受到關(guān)注，Metsarinne等[2]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腎功能減退及白蛋白尿患病率較高，合并腎功能減退高于合并尿微量白蛋白的患病率。人們曾認(rèn)為尿白蛋白中度升高是典型糖尿病腎小球病變臨床可檢出的最早生物標(biāo)志物[3]，但現(xiàn)今研究表明，白蛋白尿作為糖尿病腎臟疾病早期標(biāo)志物存在局限性[4]，eGFR降低更有預(yù)后價值，eGFR逐年下降與心血管事件的發(fā)生息息相關(guān)[5-6]。因此，研究老年T2DM患者eGFR降低的危險因素，對其進(jìn)行早期干預(yù)，具有更好的臨床指導(dǎo)價值。

本研究結(jié)果顯示，與eGFR正常組相比，eGFR下降組BMI、HbA1c、TG、LDL-C、Cr、UACR、MAGE水平更高，提示eGFR下降組患者存在更明顯的糖脂代謝紊亂，尿白蛋白排泄率更高，血糖、血脂控制更不理想。相關(guān)分析結(jié)果顯示，eGFR與年齡、BMI、HbA1c、LDL-C、Cr、UACR及MAGE均呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，BMI、HbA1c、Cr、MAGE為老年T2DM患者eGFR下降的獨(dú)立危險因素。BMI高通常提示患者體型偏胖，通常情況下存在脂代謝異常與胰島素抵抗，本研究結(jié)果提示eGFR下降組LDL-C更高。Hirano[7]研究表明，糖尿病高脂血癥與胰島素抵抗和心血管事件的發(fā)生有關(guān)，LDL-C還可以通過與腎小球系膜細(xì)胞上的LDL受體相結(jié)合，導(dǎo)致系膜細(xì)胞和足細(xì)胞損傷加重，蛋白尿及腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)展，進(jìn)而影響腎血流量以及腎小球?yàn)V過率。因此，積極控制體質(zhì)量，糾正脂代謝紊亂對防治老年T2DM腎臟疾病具有重要意義。另外，本研究結(jié)果顯示，eGFR下降組UACR水平更高，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。有研究顯示，當(dāng)尿白蛋白水平升高時，患者死亡風(fēng)險、CKD進(jìn)展風(fēng)險及ESKD風(fēng)險均呈梯度升高，且不依賴于eGFR[8]?，F(xiàn)有研究表明，在白蛋白尿發(fā)生之前或不伴白蛋白尿的情況下，也可以出現(xiàn)eGFR降低甚至是進(jìn)展至CKD晚期[4]。以上研究結(jié)果提示，相對于單獨(dú)使用UACR，聯(lián)合使用eGFR和UACR可以更好地預(yù)測患者進(jìn)展至ESKD的風(fēng)險。這些研究結(jié)果對于早期干預(yù)糖尿病腎病進(jìn)展至ESKD具有重要的指導(dǎo)意義。

本研究中所有入組患者均采用CGM系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)14 d的血糖監(jiān)測，可以更全面地反映患者的血糖控制情況，了解血糖波動趨勢，便于指導(dǎo)患者治療方案的調(diào)整并改善生活質(zhì)量[9]。HbA1c是反映近期2～3個月血糖控制的良好指標(biāo)之一。本研究中，eGFR下降組HbA1c水平高于eGFR正常組，同時，MBG顯示兩組患者血糖高于正常，均提示兩組患者近期血糖控制不理想，且進(jìn)一步Logistic分析提示HbA1c是eGFR下降的獨(dú)立危險因素，糖尿病控制和并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)、英國前瞻性糖尿病研究等證據(jù)表明，良好的血糖控制能有效降低糖尿病腎病的風(fēng)險。

良好的血糖控制不僅僅包括平均血糖控制良好，近年來血糖波動受到更多關(guān)注。根據(jù)CGM系統(tǒng)監(jiān)測結(jié)果計算出的MAGE被公認(rèn)為評估血糖變異性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。血糖波動可能是糖尿病并發(fā)癥發(fā)展關(guān)鍵的決定因素[10]。本研究結(jié)果表明兩組患者在MBG差異無統(tǒng)計學(xué)意義的情況下，MAGE在eGFR下降組更高，是老年T2DM患者eGFR下降的獨(dú)立危險因素。有研究[11-13]表明高的血糖變異性與T2DM患者低血糖風(fēng)險增加、心血管疾病風(fēng)險增加以及病死率增加等有關(guān)。雖然其潛在機(jī)制尚未完全弄清，但越來越多的證據(jù)表明，血糖波動與內(nèi)皮功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[13-14]，這些因素與血管損傷和動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，與糖尿病血管并發(fā)癥有密切關(guān)系[11,15]，提示平穩(wěn)降糖對于延緩糖尿病腎臟疾病的發(fā)生同樣有著重要的意義。

綜上所述，出現(xiàn)eGFR下降的老年T2DM患者較eGFR正常的T2DM患者BMI、HbA1c、血脂更高，血糖波動更明顯。BMI、HbA1c、Cr、MAGE為老年T2DM患者eGFR下降的獨(dú)立危險因素。提示臨床上老年T2DM患者通過積極控制體質(zhì)量，平穩(wěn)控制血糖達(dá)標(biāo)，能夠延緩糖尿病腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。