溫曉文，徐 斌，何 欽

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院·浙江 金華 321000)

失眠是以入睡困難、入睡后易醒以及難以維持睡眠為主要癥狀的綜合睡眠障礙。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有45.4%的被調(diào)查者曾經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠[1]。失眠患者存在腸道菌群多樣性下降[2]。腸道菌群通過(guò)參與機(jī)體短鏈脂肪酸的合成，一方面影響機(jī)體免疫，另一方面對(duì)于患者睡眠有著不利的影響[3]。通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群防治失眠己成為近年來(lái)研究的新熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以補(bǔ)充腸道益生菌或益生元來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，其作用局限而緩慢，療效一般。筆者在臨床上運(yùn)用酸棗仁湯治療失眠患者，發(fā)現(xiàn)在取得較好的療效的同時(shí)可增加腸道益生菌數(shù)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2019年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中心就診的失眠且中醫(yī)辨證證屬肝陰不足型患者80 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組40例和對(duì)照組40例。觀察組中男性24例、女性16例；平均年齡(50.78±7.23)歲，平均病程(8.86±2.25)年。對(duì)照組男性22例、女性18例；平均年齡(51.09±8.45)；平均病程(9.08±3.78)年。兩組患者一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版 (CCMD-3)》[4]中關(guān)于 F51.0非器質(zhì)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷符合《失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)， 中醫(yī)辨證屬肝陰不足，凡符合以下1項(xiàng)主癥和至少2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈，即可確診。主癥：心煩不寐，顴紅潮熱，手足心熱。次癥：口干少津，心悸，健忘。舌象：舌紅苔少。脈象：脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 符合失眠中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證屬肝陰不足證的患者；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)大于7分；在研究前半個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)相關(guān)治療藥物；年齡在18～65周歲；患者自愿參加本次研究，并簽署知情同意等相關(guān)文書(shū)。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 近半個(gè)月有服用安眠藥或益生菌者；近1個(gè)月內(nèi)有使用激素、免疫抑制劑、抗生素、中草藥者；近3月內(nèi)有腹瀉、便秘、痢疾等消化系統(tǒng)疾病者；酗酒、精神藥物濫用所致失眠者；精神疾病、傳染病患者；合并心、肝、肺、腎、腦等臟器嚴(yán)重病變者；癌癥患者；妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女。

1.5 病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 研究過(guò)程中需加用激素、抗生素、益生菌制劑、乳果糖及其他中草藥或其他安眠藥者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或意外事件，不能繼續(xù)參加治療者；依從性差，不能配合研究者；主動(dòng)要求退出者。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組：予艾司唑侖片(山東信宜制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023047，1 mg/片)治療， 1 mg/次，口服，每晚1次。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥酸棗仁湯(顆粒劑由“浙江景岳堂藥業(yè)有限公司”提供)。組成：酸棗仁30 g(批號(hào)：k1711020)，茯苓9 g(批號(hào)：k1711013)，知母9 g(批號(hào)：k1712044)，川芎6 g(批號(hào)：k1711050)，甘草3 g(批號(hào)：k1709015)，每日服1劑，分早晚兩次溫水沖用。兩組療程2周。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中“失眠”的療效標(biāo)準(zhǔn)判定。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 中醫(yī)證候積分 無(wú)癥狀記0分，主癥(心煩不寐、顴紅潮熱、手足心熱)按輕、中、重度分級(jí)，分別記2、4、6分；次癥(口干少津、心悸、健忘)按輕、中、重度分級(jí)，分別記1、2、3分；舌苔、脈象不予計(jì)分。

2.3.2 PSQI PSQI[7]由19個(gè)自評(píng)條目構(gòu)成，分為7個(gè)成分，因艾司唑侖片為本研究對(duì)照藥物，故剔除“催眠藥物”成分。每個(gè)成分按照0、1、2、3分4種等級(jí)進(jìn)行計(jì)分，累計(jì)各成分分?jǐn)?shù)之和即為PSQI總分，總分范圍為0～18分，得分越低說(shuō)明睡眠質(zhì)量越好，反之越差。

2.3.3 腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量變化 半小時(shí)內(nèi)用光岡法檢測(cè)患者5 g新鮮糞便樣本，在厭氧箱內(nèi)培養(yǎng)48 h以上，進(jìn)行分析，對(duì)培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的菌落總數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量單位為logN/g[8]。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

3.3 兩組患者治療前后PSQI比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后PSQI比較分)

3.4 兩組患者治療前后腸道益生菌檢測(cè)結(jié)果比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后腸道益生菌數(shù)量比較 濕便)

4 討論

失眠屬中醫(yī)“不寐”“目不瞑”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病多因情志過(guò)極、飲食不節(jié)、勞逸太過(guò)、久病體虛等引起臟腑功能紊亂、氣血不和、陰陽(yáng)失調(diào)，陽(yáng)不入于陰而發(fā)病，其病位在心，發(fā)病與肝密切相關(guān)[10]。肝主藏血，血舍魂?！端貑?wèn)·五臟生成》云：“人臥血?dú)w于肝。”《普濟(jì)本事方》載：“故臥則魂歸于肝，神靜而得寐?！备侮?血)不足，陽(yáng)不得入于陰，陰陽(yáng)平衡失調(diào)，或肝陰(血)不足，神魂無(wú)主，而致失眠。中醫(yī)藥防治失眠具有療效顯著、副作用小的優(yōu)勢(shì)[11]。酸棗仁湯出自張仲景《金匱要略》，功能主治肝血不足，虛熱內(nèi)擾心神、心失所養(yǎng)而導(dǎo)致的失眠。方中重用酸棗仁為君，其性味甘酸而平，入肝、膽、心經(jīng)，具有養(yǎng)血補(bǔ)肝陰、寧心神的功效；臣以川芎，其性味辛散，有疏肝氣、調(diào)肝血之功，為血中之氣藥，配合大量酸棗仁，辛散與酸收并用，行血與補(bǔ)血相伍，具有養(yǎng)血調(diào)肝之妙；茯苓性味甘淡，助君藥寧心安神，知母性味苦寒，滋陰潤(rùn)燥、清熱除煩，又能緩和川芎溫燥之性，兩者為佐藥；甘草有培土緩肝、調(diào)和諸藥的功效，為使藥。全方共奏養(yǎng)血安神、清熱除煩之功效。研究顯示：酸棗仁湯治療失眠可能通過(guò)參與調(diào)控 Bcl-2、Bax 表達(dá)，增加單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸含量，調(diào)節(jié)Na+/K+-ATP酶及 Ca2+/Mg2+-ATP酶活性，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，激活腦皮質(zhì)內(nèi)谷氨酸受體的表達(dá)等機(jī)制發(fā)揮作用[12]。筆者前期研究證實(shí)酸棗仁湯能增加糖尿病患者腸道益生菌數(shù)量[13]?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯方中的茯苓以及甘草水提物能顯著影響小鼠腸道菌群的構(gòu)成[14-15]。本研究結(jié)果亦證實(shí)，酸棗仁湯在改善失眠患者的臨床癥狀的同時(shí)，可提升腸道益生菌數(shù)量。

綜上所述，酸棗仁湯治療肝陰不足型失眠，療效肯定，值得臨床上推廣。其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)，這為中醫(yī)藥防治失眠提供了更多的科學(xué)依據(jù)。然而本項(xiàng)目樣本量較少，結(jié)果有一定的局限性，數(shù)據(jù)可靠性需增加樣本量進(jìn)行驗(yàn)證；本研究局限在療效的觀察及益生菌的變化，機(jī)制的研究，需后期進(jìn)一步開(kāi)展和深入。