呂玲玲，陳敬賢，武 淵，鄭 嵐，沈小珩

(1上海中醫(yī)藥大學(xué)·上海 201203；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院·上海 200025)

結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥，也是導(dǎo)致死亡的主要癌癥之一。2020年美國CA雜志發(fā)布了美國結(jié)直腸癌統(tǒng)計報告，約為14.8萬人新診斷為結(jié)直腸癌[1]，而中國結(jié)直腸癌形勢同樣嚴(yán)峻，每年新增約有 37萬例新病例，占所有癌癥的 9.73%[2]，而且晚期腸癌5年生存率只有10%左右[3]。目前，結(jié)直腸癌的治療方法包括內(nèi)窺鏡和手術(shù)局部切除術(shù)，新輔助放療和化療，局部和轉(zhuǎn)移性疾病的廣泛手術(shù)，轉(zhuǎn)移灶的局部消融療法，姑息性化學(xué)療法，靶向療法和免疫療法等[4]。盡管這些新的治療方法使晚期患者的總生存期增加了一倍，但晚期腸癌5年生存率仍較低，預(yù)后不容樂觀。

中醫(yī)古籍根據(jù)腸癌的發(fā)病及臨床特征，將其歸屬于“腸風(fēng)”“鎖肛痔”“內(nèi)科癌病”等病證范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣不足實為各種腫瘤發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)及根本病因，正如《素問·刺法論》云：“正氣內(nèi)存，邪不可干?！薄督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》云：“若五臟真元通暢，人即安和”?！锻饪漆t(yī)案匯編》曰：“正虛則為巖”。因此，正氣虛損，臟腑陰陽失調(diào)是罹患腫瘤的主要內(nèi)在原因。導(dǎo)師沈小珩教授根據(jù)這一病機，擬定扶正消積為大法，以辨病辨證相結(jié)合，分期(放化療期、康復(fù)期、腫瘤進展期)擬方，并根據(jù)臨床癥狀、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果，隨癥加減[5]?？偨Y(jié)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 入組患者均為2011年1月—2020年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科病區(qū)、普外科病區(qū)及門診經(jīng)腸鏡病理學(xué)檢查或術(shù)后病理確診的患者。兩組共納入患者440例，根據(jù)患者意愿決定是否采用中藥扶中消積法治療，并以此分為觀察組和對照組，觀察組282例，對照組158例。兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、分期等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國癌癥研究聯(lián)合會《AJCC癌癥分期手冊》(第八版)[6]。入選病例均經(jīng)腸鏡病理學(xué)檢查和術(shù)后病理檢查確診為結(jié)直腸癌；結(jié)合影像學(xué)檢查(CT/MR/PET-CT)進行臨床/病理分期診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)有明確病理學(xué)診斷的II～IV期結(jié)直腸癌患者，且IIA期患者必須有高?；蛑形?fù)發(fā)風(fēng)險(腫瘤分化差，淋巴結(jié)清掃少于12個，術(shù)前有腸梗阻，脈管內(nèi)有癌栓，MSI測定為穩(wěn)定型等)；2)年齡在18～80歲，性別不限；3)化療方案符合NCCN指南的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；2)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者；3)合并有心血管、腦血管、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病和精神疾病者；4)治療中出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：西醫(yī)化療、靶向、止痛、營養(yǎng)支持及對癥姑息治療，由醫(yī)生根據(jù)實際病情依據(jù)臨床NCCN指南[7]決定?；煼桨覆捎梦麽t(yī)NCCN指南的標(biāo)準(zhǔn)方案 Xelox、Folfox、Folfri。IV期患者±西妥昔單抗/貝伐珠單抗靶向治療。三線治療后可加入瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向藥物。觀察組：在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)“扶中消積法”(FZXJF)治療，根據(jù)化療期、康復(fù)期、進展期等病情進展的不同，和伴隨的癥狀進行中藥加味治療。放化療期基礎(chǔ)方：由黃芪、白術(shù)、靈芝草組成；康復(fù)期基礎(chǔ)方：由黃芪、靈芝草、白花蛇舌草、全蝎組成；腫瘤進展期基礎(chǔ)方：由黃芪、靈芝草、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪術(shù)組成。隨癥加味：乏力(元氣虧虛)治以補益元氣，加黃精、仙鶴草等；易感冒(氣虛不固)治以益氣固表，加防風(fēng)等；納差(脾胃虛弱)治以補益脾胃，加雞內(nèi)金、神曲、生山楂、生麥芽等；脘腹脹滿(中焦氣滯)治以理氣行滯，加八月扎、大腹皮、九香蟲等；腹瀉(脾失健運)治以健脾助運，加黨參、山藥、芡實等；五更泄(脾腎陽虛)治以溫補脾腎，加附子、肉豆蔻、補骨脂、五味子；大便滑脫不禁(脾腎陽虛，關(guān)門不利)治以溫陽澀腸，赤石脂、石榴皮、訶子、五倍子等；便秘(津虧腸燥)治以潤腸通便，加火麻仁、望江南、郁李仁等。

中藥的服藥療程由患者意愿決定，至少服用1年以上，半數(shù)人以上從術(shù)后開始服用中藥，至大病醫(yī)保結(jié)束，最長觀察時間為10年。

2.2 觀察項目

2.2.1 生存期 ①總生存期(overall survival，OS)：從觀察日起至病歷記錄死亡證明或隨訪患者死亡時間，兩個時間差值為生存期，以月作為時間單位。所有數(shù)據(jù)更新至2020年12月30日。②無進展生存期(progress free survival，PFS)：自觀察起至腫瘤進展的時間，包括由任意原因引起的死亡，用于腫瘤晚期患者或帶瘤患者的評價。

2.2.2 中醫(yī)臨床癥狀緩解時間 主要觀察乏力、易感冒、納差、腹瀉、便秘等癥狀，記錄總體癥狀的緩解時間。

2.2.3 預(yù)后分析指標(biāo) 選取入組的440例患者性別、發(fā)病年齡、腫瘤分期(II、III、IV期)、口服中藥與否、患者居住地、腫瘤指標(biāo)的異常與否作為影響因子，進行Cox回歸分析影響結(jié)直腸癌生存狀態(tài)的因素。

2.3 隨訪 隨訪以瑞金醫(yī)院住院his病歷系統(tǒng)中的病例資料為主，出院患者由專人電話隨訪。

3 結(jié)果

3.1 FZXJF對結(jié)直腸癌患者生存期的影響

3.1.1 兩組患者結(jié)直腸癌各期總生存期(OS)比較 見表2，圖1～圖4。

表2 兩組患者結(jié)直腸癌各期OS比較月)

圖1 兩組患者總生存期比較

圖2 兩組II期患者OS比較

圖3 兩組III期患者OS比較

圖4 兩組IV期患者OS比較

3.1.2 兩組晚期(IV 期)患者PFS比較 見表3， 圖5。

表3 兩組IV期患者PFS比較月)

圖5 兩組IV期患者PFS比較

3.2 兩組患者癥狀總體緩解時間比較 見表4。

表4 兩組患者癥狀總體緩解時間比較月)

3.3 Cox單因素回歸分析

選取入組的440例患者性別、發(fā)病年齡、腫瘤分期(II、III、IV期)、口服中藥與否、患者居住地、腫瘤指標(biāo)的異常與否作為影響因子，進行Cox回歸分析的影響結(jié)直腸癌生存狀態(tài)的因素。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療與否、患者分期(IV期)因素與患者生存預(yù)后相關(guān)。

Cox回歸分析表明，口服中藥可以降低死亡風(fēng)險57.63%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；腫瘤分期較高是腫瘤患者生存狀態(tài)的危險因素，尤其是IV期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明用FZXJF能夠延長患者生存，腫瘤分期級別越高，預(yù)后越差。見表5。

表5 單因素回歸分析(COX)

3.4 臨床預(yù)測模型構(gòu)建

3.4.1 結(jié)直腸癌的預(yù)后預(yù)測模型(nomgram)的構(gòu)建 見圖6。根據(jù)上述結(jié)果，納入腫瘤分期、中醫(yī)藥治療、患者居住地、IV期患者腫瘤指標(biāo)是否異常5個變量作為預(yù)測指標(biāo)，構(gòu)建結(jié)直腸癌的預(yù)測列線圖模型[8]。

圖6 自變量列線圖(nomgram)

3.4.2 ROC曲線下面積的兩兩比較 見圖7。在Cox回歸因素基礎(chǔ)上，加入中醫(yī)藥治療后，計算調(diào)整后的模型曲線下面積(AUC)為0.71，預(yù)測的區(qū)分度屬于中等。說明中醫(yī)藥治療后的模型敏感度優(yōu)于單一指標(biāo)，說明中醫(yī)藥治療有效，是提高患者生存率的重要影響因素之一。

圖7 ROC曲線下面積的兩兩比較

3.5 FZXJ法的安全性評價 在觀察期間觀察組有4例發(fā)生血ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)升高，無腎臟損害病例；對照組有5例發(fā)生血ALT和(或)AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)稍有升高，考慮為化療引起的肝臟毒性；由于以上均是輕度肝損傷，且使用保肝藥后，肝功能均轉(zhuǎn)正常，所以未在觀察中剔除這些病例。說明FZXJF安全可靠。

4 討論

真實世界理論的定義源于2016年美國FDA，指在真實醫(yī)療環(huán)境中開展的臨床數(shù)據(jù)研究[9]，考慮到患者診療意愿和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。而中醫(yī)學(xué)講究“辨證論治”“異病同治”，可根據(jù)患者的實際癥狀與診療意愿選擇不同的治療方案，二者理論上有著相通之處。

扶中消積分期療法是導(dǎo)師沈小珩教授研讀經(jīng)典，借鑒《傷寒雜病論》的學(xué)術(shù)思想，在多年治療腫瘤臨證經(jīng)驗總結(jié)所得，也凝結(jié)著本科多年的科研課題前期研究結(jié)果[10-11]。

惡性腫瘤病情復(fù)雜、其發(fā)病機理多元化，病理變化復(fù)雜，多臟器、多系統(tǒng)的損害，治療過程漫長，死亡率高，不可能用一證來解釋，也不可能用一方來治療。所以，導(dǎo)師提出分臟腑合分期而治的方案，以達到整體化長期治療的目的。沈師將惡性腫瘤的中醫(yī)治療分為3 個期，分別擬定基礎(chǔ)方，此為常法。①放化療期：手術(shù)、化療藥物對癌瘤有很強的殺傷力，但也對機體產(chǎn)生一定的損害，因此，此期病機為正虛邪弱(或盛)，中醫(yī)治法以扶正健脾為主，重在扶正；目的是提高化療的敏感性和機體的耐受性，最大限度地降低化療藥物的毒副作用；放化療期基礎(chǔ)方：由黃芪、靈芝草組成。②康復(fù)期：化療結(jié)束，機體處于恢復(fù)期，中藥治療占優(yōu)勢地位；因此，此期病機為正復(fù)邪少，中醫(yī)治法以扶正為主，祛邪為輔；目的是扶助正氣，顧護胃氣促使機體康復(fù)，輔以解毒散結(jié)預(yù)防癌毒復(fù)發(fā)；康復(fù)期基礎(chǔ)方：由黃芪、靈芝草、白花蛇舌草、全蝎組成。③腫瘤進展期：III/IV 期姑息術(shù)后患者化療后，或在化療期、康復(fù)期出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，此期腫瘤處于進展期，或可能失去再次手術(shù)、化療機會，中藥治療具有優(yōu)勢；因此，此期病機為邪盛正漸衰，中醫(yī)治法以扶正與祛邪兼顧；目的是盡可能控制癌瘤的生長和擴散，改善攜瘤患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量和延長生存時間；進展期基礎(chǔ)方：由黃芪、靈芝草、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪術(shù)組成。

本次實驗設(shè)計基于真實世界理論研究的指導(dǎo)下，通過前瞻性隊列研究的方法，觀察FZXJF的臨床療效。結(jié)果顯示，F(xiàn)ZXJF可延長各期患者的OS，其中IV期患者兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)Cox回歸分析，口服中藥是有利因素，腫瘤分期高是危險因素。建議在結(jié)直腸癌綜合治療中，盡早使用中醫(yī)藥干預(yù)治療。

同時，通過臨床觀察顯示，半數(shù)以上病人在服用中藥6個月后，腹瀉、便秘等消化道癥狀緩解，精神狀況、生活質(zhì)量明顯改善，且觀察組癥狀緩解時間短于對照組；說明中藥可以改善患者癥狀，促進患者機體康復(fù)，起到扶正增效減毒作用，具有較好的臨床療效。將來，進一步開展大樣本的隊列研究，納入更多的觀察因素，傳承名中醫(yī)經(jīng)驗的有效方藥，是值得探究的重要方向。