劉寶華

青島圣桐營(yíng)養(yǎng)食品有限公司北京技術(shù)中心，北京101100

0 引言

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品是為了滿足進(jìn)食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態(tài)人群對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需求，專門加工配制而成的配方食品[1]。截止到2022年1月統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)已批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品多為粉劑，依據(jù)《GB 29923—2013 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范》[2]粉末狀產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝包括濕法、干法及干濕混合工藝。濕法工藝的特點(diǎn)是能耗大，產(chǎn)品均勻性相對(duì)較好，但是生產(chǎn)過程中部分營(yíng)養(yǎng)素?fù)p失較大；干法工藝的特點(diǎn)是能耗低、工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)過程營(yíng)養(yǎng)素基本不損失，但其缺點(diǎn)是某些微量元素不易在產(chǎn)品中混勻，影響產(chǎn)品的質(zhì)量；干濕混合工藝是結(jié)合濕法工序步驟將非熱敏性物料與水混勻，然后噴霧干燥，對(duì)于熱敏性的營(yíng)養(yǎng)組分則通過干混方式加入，最終加工成粉狀[3，4]。其中，干法混合即粉粒體混合，是指把兩種或兩種以上不同物性的粉粒體在外力影響下發(fā)生運(yùn)動(dòng)方向和速度的改變，使各組分的濃度分布得以均勻化的一種操作[5，6]，是國(guó)內(nèi)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的常用工藝。

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品在生產(chǎn)過程中會(huì)添加不同的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑，其中維生素、礦物質(zhì)在產(chǎn)品中的含量為毫克級(jí)甚至微克級(jí)，同時(shí)由于原料物性差別較大，如果混合不均勻?qū)?huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量，進(jìn)而影響產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)充足性及安全性。因此，營(yíng)養(yǎng)素強(qiáng)化劑在食物載體中的均勻分布就成為強(qiáng)化食品的重要質(zhì)量指標(biāo)[7]。我國(guó)和國(guó)際上評(píng)價(jià)混合質(zhì)量的指標(biāo)是混合均勻度，變異系數(shù)被用于表示混合均勻度，變異系數(shù)表示樣本的標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于平均值的偏離程度，是一個(gè)相對(duì)值[8，9]。

原國(guó)家食品藥品總局2017年第108號(hào)公告《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求（試行）（2017修訂版）》要求特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)材料中提供工藝研究材料（包括工藝參數(shù)確定和工藝驗(yàn)證等）?！短厥忉t(yī)學(xué)用途配方食品生產(chǎn)許可審查細(xì)則（2019年 第5號(hào)）》粉狀特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品干法工藝中混合工序?yàn)樯a(chǎn)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)，其中混合機(jī)工藝參數(shù)為生產(chǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)，因此，混合機(jī)的工藝參數(shù)對(duì)于特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品干法工藝生產(chǎn)至關(guān)重要。本文以通過變異系數(shù)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室混合機(jī)參數(shù)為例，旨在為使用干法混合工藝生產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的企業(yè)提供混合機(jī)參數(shù)確認(rèn)的思路。

1 試驗(yàn)方法

混合機(jī)的主要參數(shù)為混料量、混合時(shí)間及混合頻率，本試驗(yàn)中混合機(jī)的參數(shù)確認(rèn)采取單因素試驗(yàn)的方式以變異系數(shù)為指標(biāo)，分別確定混合機(jī)的混合時(shí)間、混合頻率及混料量。

1.1 代表營(yíng)養(yǎng)成分的確定及檢測(cè)方法

混合均勻度代表性指標(biāo)的確定一般遵循以下原則[10]：①屬于營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑強(qiáng)化；②檢測(cè)方法穩(wěn)定且準(zhǔn)確性高；③產(chǎn)品中含量較低且控制范圍較窄；④物性差異較大；⑤相似產(chǎn)品或配方在相同生產(chǎn)線上已表現(xiàn)出混合均勻性不太理想的指標(biāo)。本試驗(yàn)選取的代表性項(xiàng)目及其檢測(cè)方法見表1。

表1 代表營(yíng)養(yǎng)成分及檢測(cè)方法

1.2 材料及設(shè)備

麥芽糊精，山東保齡寶生物股份有限公司；復(fù)合維生素，北京金康普食品科技有限公司；磷酸三鈣，連云港市德邦精細(xì)化工有限公司。

三維混合機(jī)（NSZ-10L），上海尼爾機(jī)械制造有限公司；電子天平，梅特勒-托利多公司；高效液相色譜儀，沃特世科技有限公司；分光光度計(jì)，島津儀器有限公司；原子吸收光譜儀，賽默飛世爾科技公司。

1.3 物料組成

依據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)許可審查細(xì)則（2013年第49號(hào)）》中“干法生產(chǎn)混合設(shè)備應(yīng)至少保障1:1000的兩種物料混合均勻”，以麥芽糊精為基料，按1:1000的比例分別添加復(fù)合維生素及磷酸三鈣，并按照麥芽糊精、復(fù)合維生素、麥芽糊精、磷酸三鈣和麥芽糊精的順序依次投料，各代表營(yíng)養(yǎng)素的含量見表2。

表2 理論含量

1.4 取樣方法

依據(jù)《CNAS—GL03 能力驗(yàn)證樣品均勻性和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指南》[15]《GB/T 10649—2008 微量元素預(yù)混合飼料混合均勻度的測(cè)定》[16]《GB/T 21122—2007 營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化小麥粉》[17]《藥品GMP指南：口服固體制劑》[18]及相關(guān)文獻(xiàn)[7]，在混合機(jī)出口抽取10 個(gè)代表性的原始樣品（既包括產(chǎn)品的表層，又包括內(nèi)部），且首尾兩個(gè)樣品應(yīng)在開始出料和最后粉尾時(shí)取樣，每個(gè)點(diǎn)取樣量相對(duì)適中，取樣時(shí)不允許有任何翻動(dòng)或再混合。

1.5 計(jì)算方法

對(duì)所取樣產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，參考GB/T 5918—2008[19]中混合均勻度的計(jì)算方法，混合均勻度值以變異系數(shù)（CV）表示，CV（%）=標(biāo)準(zhǔn)偏差（S）/平均值（），變異系數(shù)越小表明混合均勻度越好，理想混合狀態(tài)下的變異系數(shù)應(yīng)為零[8]?！禛B/T 21122—2007營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化小麥粉》中強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)素的混合均勻度變異系數(shù)≤10%[17]，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫的《藥品GMP指南：口服固體制劑》中混合均勻度變異系數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)≤5%[18]，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》中混合設(shè)備可接受標(biāo)準(zhǔn)為混合均勻度的變異系數(shù)不大于5%[20]。

1.6 混合時(shí)間確認(rèn)

依據(jù)設(shè)備說明書，選取混合機(jī)有效參數(shù)，固定混合頻率30 Hz，以3 kg（有效容積）的混料量分別進(jìn)行5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min的混合試驗(yàn)，每個(gè)混合時(shí)間結(jié)束后均在混合機(jī)下粉口抽取10 個(gè)樣品，分別檢測(cè)各樣品維生素D、維生素E、維生素B1、鈣及磷的含量并計(jì)算變異系數(shù)以確定最優(yōu)混合時(shí)間。

1.7 混合頻率確認(rèn)

在最優(yōu)混合時(shí)間下，以3 kg（有效容積）的混料量分別進(jìn)行10 Hz、20 Hz、30 Hz、40 Hz、50 Hz的混合試驗(yàn)，每個(gè)混合參數(shù)結(jié)束后均在混合機(jī)下粉口抽取10 個(gè)樣品，進(jìn)行各樣品中維生素D、維生素E、維生素B1、鈣及磷的檢測(cè)，計(jì)算變異系數(shù)，確定最佳混合頻率。

1.8 混料量確認(rèn)

依據(jù)相關(guān)研究，混合機(jī)裝填系數(shù)為0.3～0.6[21，22]，實(shí)驗(yàn)室三維混合機(jī)的最大裝載量為5 kg，確定混料量分別為1.5 kg、2 kg、2.5 kg、3 kg、3.5 kg，因此在最優(yōu)混合時(shí)間和混合頻率下分別進(jìn)行混合，并檢測(cè)各樣品中維生素D、維生素E、維生素B1、鈣及磷的含量以分析變異系數(shù)，確定最佳混料量。

2 結(jié)果與分析

2.1 混合時(shí)間確認(rèn)

固定混合機(jī)的混合頻率30 Hz、混料量3 kg時(shí)，各營(yíng)養(yǎng)素不同混合時(shí)間的變異系數(shù)見表3，變異系數(shù)曲線如圖1。

從表3可知，各營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)值的平均值均在表2的范圍值內(nèi)。在混合機(jī)的混料量為3 kg、混合頻率為30 Hz時(shí)，由圖1可以明顯看出，維生素D和維生素E變異系數(shù)曲線圖隨時(shí)間呈現(xiàn)先升再降的變化，在混合時(shí)間為20 min和25 min時(shí)，混合均勻度變異系數(shù)較低，主要是維生素D和維生素E為脂溶性維生素，其在特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品中的添加形式為包埋顆粒，以及物料的自動(dòng)分級(jí)性和混合過程中內(nèi)部破壞力等原因，因此隨著混合時(shí)間的變化，維生素D和維生素E的變異系數(shù)曲線圖呈現(xiàn)“凸”型；維生素B1為的曲線為“凹”型，主要原因?yàn)榫S生素B1為水溶性維生素，其顆粒小且隨著混合時(shí)間延長(zhǎng)，混合均勻性發(fā)生改變，即說明混合時(shí)間過短和過長(zhǎng)產(chǎn)品的混合均勻性均不好；鈣和磷主要來源于磷酸三鈣，由于其粒度小會(huì)因?yàn)殪o電發(fā)生聚集導(dǎo)致物料局部居中，因此混合時(shí)間過短，其變異系數(shù)較大，隨著混合的繼續(xù)進(jìn)行物料產(chǎn)生離析，從而使混合均勻度發(fā)生變化。結(jié)合圖1中所有曲線發(fā)現(xiàn)，在混合時(shí)間20 min、25 min和30 min時(shí)維生素D、維生素E、維生素B1、鈣和磷的變異系數(shù)均在5%以下，但是從節(jié)能及曲線的走勢(shì)確定，該實(shí)驗(yàn)室三維混合機(jī)的最佳混合時(shí)間為20 min。

表3 不同混合時(shí)間的變異系數(shù)統(tǒng)計(jì)

圖1 不同混合時(shí)間的變異系數(shù)曲線圖

2.2 混合頻率確認(rèn)

混合機(jī)的混合時(shí)間20 min、混料量3 kg時(shí)，各營(yíng)養(yǎng)素在不同混合頻率的變異系數(shù)見表4，曲線如圖2。

圖2 不同混合頻率的變異系數(shù)曲線圖

從表4可知，各營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)值的平均值均滿足表2的要求。在混合機(jī)的混合時(shí)間為20 min、混料量為3 kg情況下，從圖2可以看出，所有代表性營(yíng)養(yǎng)素均呈現(xiàn)先降后升的趨勢(shì)，主要原因?yàn)槲锪系淖詣?dòng)分級(jí)性以及混合過程中內(nèi)部破壞力，因此可以確定混合頻率過大會(huì)影響混合內(nèi)部力，進(jìn)而影響混合均勻度。依據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》中混合設(shè)備的可接受標(biāo)準(zhǔn)，可以確定混合機(jī)的混合頻率為20 Hz和30 Hz，但是在20 Hz時(shí)鈣的變異系數(shù)為4.70%，接近可接受標(biāo)準(zhǔn)（≤5%），因此確定最優(yōu)混合頻率為30 Hz。

表4 不同混合頻率的變異系數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.3 混料量確認(rèn)

在混合機(jī)的混合時(shí)間為20 min、混合頻率為30 Hz時(shí)，各營(yíng)養(yǎng)素在不同混料量條件下的變異系數(shù)見表5，變異系數(shù)曲線如圖3。

表5 不同混料量的變異系數(shù)

從表5可知，各營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)值的平均值均在表2的范圍值內(nèi)。從圖3中可以發(fā)現(xiàn)所有代表營(yíng)養(yǎng)素在不同混料量的變異系數(shù)均小于10%，符合GB/T 21122—2007中對(duì)混合均勻度的要求，但是在混料量為1.5 kg和3.5 kg時(shí)存在部分營(yíng)養(yǎng)素的變異系數(shù)大于5%，因此，說明混合剩余空間過大或過小均會(huì)影響產(chǎn)品的混合效果；在混料量為2 kg、2.5 kg和3 kg時(shí)變異系數(shù)出現(xiàn)無規(guī)律波動(dòng)，但各營(yíng)養(yǎng)素的變異系數(shù)均小于5%，因此可以確定該實(shí)驗(yàn)室三維混合機(jī)的最適混料量為2～3 kg。

圖3 不同混料量的變異系數(shù)曲線圖

3 結(jié)論

通過單因素試驗(yàn)確定三維混合機(jī)（NSZ-10L）在混合時(shí)間20 min、混合頻率30 Hz、混料量2～3 kg時(shí)維生素D、維生素E、維生素B1、鈣和磷的變異系數(shù)均＜5%，同時(shí)符合《GB/T 21122—2007營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化小麥粉》[17]《藥品GMP指南：口服固體制劑》[18]和FDA《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》[20]中對(duì)混合設(shè)備混合均勻度的可接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，該設(shè)備在混合時(shí)間20 min、混合頻率30 Hz、混料量2～3 kg的參數(shù)下可生產(chǎn)符合《GB 29922—2013食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則》技術(shù)要求的產(chǎn)品，并可保證產(chǎn)品的穩(wěn)定。C