龍雪嬌，陳垂婉，孫 娜，楊瑰艷，陳垂海

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種異常的血管增殖性疾病，為早產(chǎn)兒視力損害和失明的主要原因。隨著新生兒學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，早產(chǎn)兒或者低出生體重兒的存活率增加，診斷ROP的病例數(shù)也隨之增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上約有10萬(wàn)名以上兒童患有ROP導(dǎo)致的失明[1]。我國(guó)ROP約占兒童致盲原因的6%～18%[2]。學(xué)者普遍認(rèn)為，不同國(guó)家的ROP致盲率差異很大，這主要取決于它們的醫(yī)療發(fā)展水平、新生兒護(hù)理的可獲得性和新生兒結(jié)局，以及是否存在有效的篩查和治療方案。盡管許多圍產(chǎn)期因素，譬如早產(chǎn)、極低出生體質(zhì)量、呼吸窘迫綜合征和長(zhǎng)期吸氧治療已被認(rèn)為是ROP發(fā)展的促進(jìn)因素，但目前仍然無(wú)法控制早產(chǎn)兒或極低出生體重兒ROP的發(fā)生。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，缺鐵，無(wú)論有無(wú)貧血，在孕婦中都很常見，可大大增加產(chǎn)婦死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并可對(duì)胎兒發(fā)育產(chǎn)生不利影響[3]。鑒此，本文旨在探討母親缺鐵性貧血與早產(chǎn)兒或低出生體重兒發(fā)生ROP的相關(guān)性，進(jìn)而為本病的預(yù)防和控制其病變程度提供可能科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象病例對(duì)照研究。分析了2019-01/2021-07因首次(出生30d左右)ROP篩查就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院并且確診為ROP的317例早產(chǎn)兒或低出生體重兒及其母親的臨床資料。其中，早產(chǎn)兒268例(84.5%)，低出生體重兒49例(15.5%)。所有ROP患兒均為單胎分娩，排除患有先天性疾病或畸形或者無(wú)法散瞳行眼底檢查的早產(chǎn)兒或低出生體重兒。ROP的診斷及其分期標(biāo)準(zhǔn)參照ROP國(guó)際分期與分區(qū)[4]。本次研究對(duì)于雙眼同時(shí)發(fā)病且病變程度不一致的ROP患兒，按其病變程度最重眼進(jìn)行分期且不重復(fù)統(tǒng)計(jì)例數(shù)。母親缺鐵性貧血診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》[5]擬定：(1)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120g/L，血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)<20μg/L；(2)伴有心悸、頭暈、面色蒼白、疲勞等貧血癥狀表現(xiàn)。排除其他類型貧血以及其他因素(如維生素B12和葉酸缺乏等)同時(shí)符合(1)和(2)者即可診斷。其中，輕度貧血指Hb在正常下限到90g/L；中度貧血為60g/L≤Hb<90g/L；重度貧血是30g/L≤Hb<60g/L；極重度貧血即Hb<30g/L。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》，并征得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，且簽署知情同意書。

1.2方法眼底檢查方法：采用0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴雙眼進(jìn)行散瞳，每10min 1次，共滴3次。隨后，采用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液滴雙眼進(jìn)行表面麻醉，每10min 1次，共滴3次。最后，使用Ret-Cam Ⅲ眼底篩查系統(tǒng)配合鞏膜壓迫器于暗室中進(jìn)行檢查。先觀察右眼后再觀察左眼，并按照顳側(cè)、后極部、黃斑、視盤及鼻側(cè)的順序依次檢查，報(bào)告由2名具有多年早產(chǎn)兒眼底檢查經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師完成。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方法：采用全自動(dòng)全血細(xì)胞分析儀(Sysmex XN-9000)檢測(cè)母親Hb、紅細(xì)胞壓積和平均紅細(xì)胞體積；采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(UniCel DxI800)檢測(cè)SF和血清鐵水平。

2結(jié)果

2.1母親缺鐵性貧血與ROP發(fā)病的關(guān)系在317例患有ROP的早產(chǎn)兒或低出生體重兒及其母親的病例對(duì)照研究中，共發(fā)現(xiàn)235例(74.1%，235/317)母親存在缺鐵性貧血，其余82例(25.9%，82/317)母親無(wú)鐵缺乏。其中，依據(jù)貧血分級(jí)：輕度貧血母親194例(82.6%，194/235)，其ROP患兒Ⅰ期119例和Ⅱ期75例；中度貧血母親39例(16.6%，39/235)，其ROP患兒Ⅱ期8例、Ⅲ期22例和Ⅳ期9例；重度貧血母親2例(0.9%，2/235)，其ROP患兒均為Ⅳ期；本次未發(fā)現(xiàn)Ⅴ期及閾值病變ROP患兒和極重度貧血母親。

2.2母親缺鐵性貧血與ROP分期的關(guān)系與缺鐵性貧血母親相比，鐵水平正常母親的早產(chǎn)兒或低出生體重兒更易發(fā)生Ⅰ期ROP(86.6%vs50.6%)，但是Ⅱ期ROP在缺鐵性貧血母親中表現(xiàn)更為突出(13.4%vs35.3%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.712、13.982，均P<0.05)；Ⅲ期和Ⅳ期早產(chǎn)兒或低出生體重兒ROP在血鐵值正常的母親中未觀察到，但在缺鐵性貧血母親中的發(fā)生率分別為9.4%和4.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.249、3.976，均P<0.05)；Ⅴ期和閾值病變?cè)绠a(chǎn)兒或低出生體重兒ROP在血鐵值正常或缺鐵性貧血的母親中均未觀察到，見表1。

表1 母親缺鐵性貧血與ROP分期的關(guān)系 例(%)

2.3兩組母親Hb及血值特征的比較與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親Hb、紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積、血清鐵及鐵蛋白水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組母親Hb、紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積、血清鐵及鐵蛋白水平的比較

2.4兩組母親平均孕齡和孕周及嬰兒出生體質(zhì)量的比較與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親平均孕齡高、孕周短及平均嬰兒出生體質(zhì)量輕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組母親平均孕齡、孕周及嬰兒出生體質(zhì)量的比較

3討論

ROP最初由美國(guó)病理學(xué)家Terry于1942年提出并報(bào)道。其后，直至1984年才被正式任名為ROP。本病的成因很多，盡管有研究報(bào)道種族、多胎妊娠、甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠期糖尿病、妊娠期藥物使用、呼吸暫停、腦室內(nèi)出血、暴露于光照、敗血癥、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)和多次輸血等是ROP的危險(xiǎn)因素，但是這些因素在其疾病發(fā)展中的具體作用機(jī)制尚未完全明確[6-7]。除此之外，早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量以及吸氧是ROP目前公認(rèn)的三大危險(xiǎn)因素。Schaffer等[8]研究表明，出生胎齡每增加1wk，ROP發(fā)生率下降19%；出生體質(zhì)量每增加100g，ROP發(fā)生率下降27%。對(duì)此結(jié)果，在后續(xù)大量相關(guān)研究[9-10]中也得到了證實(shí)。近來(lái)，有研究結(jié)果[11-12]發(fā)現(xiàn)，妊娠合并缺鐵性貧血可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，臨床中需盡早診斷與治療，進(jìn)而保證母嬰安全。但是，有關(guān)母親缺鐵性貧血與早產(chǎn)兒或低出生體重兒發(fā)生ROP的相關(guān)研究仍舊未見有報(bào)道。

缺鐵性貧血是貧血的主要類型，其患病率在不同地區(qū)存在顯著性差異，比如從歐洲的3%[13]到非洲的50%以上[14]。在我國(guó)，一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)孕婦貧血和缺鐵性貧血患病率的全國(guó)性橫斷面調(diào)查結(jié)果表明，19.8%女性被診斷為貧血和13.9%被診斷為缺鐵性貧血[15]。而據(jù)Iqbal等[16]研究報(bào)道稱，貧血和缺鐵性貧血可導(dǎo)致母親及其后代的不良健康后果，包括早產(chǎn)、感染、胎兒缺氧、膜早破、胎兒生長(zhǎng)受限、低出生體質(zhì)量和胎兒死亡。除此之外，本次研究結(jié)果顯示在317例患有ROP的早產(chǎn)兒或低出生體重兒母親的病例對(duì)照研究中，74.1%母親存在缺鐵性貧血，并且貧血越重，其ROP患兒病情也越重。說(shuō)明母親缺鐵性貧血在早產(chǎn)兒或低出生體重兒ROP的發(fā)病中起著重要作用，也提示我們鑒于目前我國(guó)全面二孩和鼓勵(lì)三胎的政策下，減少妊娠期間貧血和缺鐵性貧血已成為國(guó)家產(chǎn)前保健的優(yōu)先事項(xiàng)。

眾所周知，目前全球范圍內(nèi)ROP的發(fā)病率及其輕重程度存在較大差異。據(jù)ROP的國(guó)際分類法和ROP早期治療協(xié)作組的相關(guān)規(guī)定，ROP病變部位分為3個(gè)區(qū)，病變程度分為5期。除此之外，還提出幾種特殊病變，其中包括急性進(jìn)展型后極部、閾值前病變以及閾值病變。據(jù)此，Blencowe等[17]報(bào)道了瑞典ROP的發(fā)病率約為24.1%，其中Ⅰ期和Ⅱ期(輕度)ROP占64.7%，而Ⅲ期及以上(重度)ROP占35.3%。周也群等[18]報(bào)道我國(guó)ROP發(fā)病率達(dá)15.2%，其中Ⅰ期和Ⅱ期(輕度)ROP高達(dá)92.3%，而Ⅲ期及以上(重度)ROP僅占7.7%，并且認(rèn)為出生胎齡越小以及出生體質(zhì)量越低的早產(chǎn)兒，ROP發(fā)生率越高和程度也越重。又如，王宗華等[19]研究519例早產(chǎn)兒發(fā)病情況中發(fā)現(xiàn)，出生體質(zhì)量>1000～1500g早產(chǎn)兒中ROP檢出率占28.5%，其中Ⅰ期ROP占3.73%，Ⅱ期ROP占16.4%，Ⅲ期ROP占8.4%，有附加病變者占12.4%，需要治療的嚴(yán)重ROP占6.9%；而出生體質(zhì)量≤1000g早產(chǎn)兒中ROP檢出率過(guò)半(52.8%)，其中Ⅰ期ROP占27.8%，Ⅱ期ROP占22.2%，Ⅲ期ROP占2.8%，有附加病變者占36.8%，需要治療的嚴(yán)重ROP占19.4%。再如，蘇艷蘭等[20]研究表明，當(dāng)吸氧濃度≤29%時(shí)，其ROP發(fā)生率占總ROP患兒的15.4%；當(dāng)吸氧濃度在30%～39%時(shí)，其ROP發(fā)生率占32.0%；當(dāng)吸氧濃度≥40%時(shí)，其ROP發(fā)生率占58.3%，且低吸氧濃度的患兒發(fā)生Ⅲ～Ⅳ期病變的概率明顯低于高濃度吸氧患兒。除此之外，本次研究結(jié)果首次顯示與缺鐵性貧血母親相比，鐵水平正常母親的早產(chǎn)兒或低出生體重兒更易發(fā)生Ⅰ期ROP(86.6%vs50.6%)，但是Ⅱ期ROP在缺鐵性貧血母親中表現(xiàn)更為突出(13.4%vs35.3%)；盡管Ⅲ期和Ⅳ期早產(chǎn)兒或低出生體重兒ROP在血鐵值正常的母親中未觀察到，但在缺鐵性貧血母親中的發(fā)生率分別為9.4%和4.7%。說(shuō)明母親缺鐵性貧血是除了胎齡、出生體質(zhì)量、吸氧濃度等之外導(dǎo)致早產(chǎn)兒或低出生體重兒發(fā)生ROP并影響其預(yù)后的因素。

鐵是人體必需的微量元素，參與人體細(xì)胞色素氧化酶、肌紅蛋白、血紅蛋白等合成，對(duì)人體生理功能起著重要的作用。貧血是妊娠期較常見的合并癥，其中缺鐵性貧血是妊娠期貧血中最常見的類型，約占妊娠期貧血的95%，并指出妊娠期鐵的需要量增加是孕婦缺鐵的主要原因[21]。另外，隨著孕婦體內(nèi)血容量增加，血液被稀釋，加上胎兒也在逐漸發(fā)育，結(jié)果極容易引發(fā)缺鐵性貧血。這與石丹等[22]研究結(jié)果相吻合。再者，孕婦妊娠后由于妊娠反應(yīng)、機(jī)體孕激素、雌激素等均增加，加上胃腸蠕動(dòng)功能減弱導(dǎo)致的胃酸分泌量減少，最終導(dǎo)致孕婦對(duì)鐵的吸收受影響，極易引發(fā)缺鐵性貧血。對(duì)于其造成的不良妊娠結(jié)局，除了上已述及的感染、膜早破、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒缺氧、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量和胎兒死亡等外，本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親Hb、紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積、血清鐵及鐵蛋白水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且其血清鐵含量高低與早產(chǎn)兒或低出生體重兒發(fā)生ROP的輕重程度相關(guān)。除此之外，本項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親平均孕齡高、孕周短及平均嬰兒出生體質(zhì)量輕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且其亦與早產(chǎn)兒或低出生體重兒發(fā)生ROP的輕重程度存在關(guān)聯(lián)。說(shuō)明關(guān)于孕婦鐵缺乏乃至缺鐵性貧血的現(xiàn)狀及其所帶來(lái)的危害已不容忽視。

目前，乳酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、右旋糖酐鐵等是臨床上較為常用的鐵劑。Pena-Rosas等[23]研究認(rèn)為，孕婦產(chǎn)前每日補(bǔ)鐵可有效降低低出生體重兒出生的風(fēng)險(xiǎn)，并預(yù)防孕婦鐵缺乏和缺鐵性貧血。針對(duì)妊娠期貧血可能引發(fā)的嚴(yán)重母嬰并發(fā)癥，在謝幸[24]主編的第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》教材中明確提出妊娠4mo后開始每日口服硫酸亞鐵0.3g。另外，Casteels等[25]研究證實(shí)，ROP開始于妊娠28～34wk，并且與分娩時(shí)的胎齡無(wú)關(guān)。但是，需要注意的是游離鐵的增加可能催化芬頓反應(yīng)，這種反應(yīng)從超氧化物和過(guò)氧化氫中產(chǎn)生自由基羥基，能夠損害視網(wǎng)膜[26]。由此可見，過(guò)量的外源性鐵可能會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒或低出生體重兒的氧化損傷，導(dǎo)致或加劇ROP等情況。盡管本項(xiàng)研究未將妊娠期缺鐵性貧血孕婦納入研究，也未能觀察其孕周或治療后體內(nèi)鐵離子水平與分娩結(jié)局(是否發(fā)生ROP)是否存在相關(guān)性。但針對(duì)此，我國(guó)首個(gè)妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血診治指南于2014年出版，指南中則建議定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、Hb、血清鐵和鐵蛋白等，必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充[27]。

綜上所述，母親缺鐵性貧血與早產(chǎn)兒或低出生體重兒ROP的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)，母親貧血越重，其ROP分期可能越重。因此，孕婦在懷孕期間定期監(jiān)測(cè)、補(bǔ)充鐵可有效預(yù)防和降低ROP的風(fēng)險(xiǎn)。這與我國(guó)首個(gè)妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血診治指南中的建議吻合[27]。