何怡雯， 陳 陽， 吳文浩， 侯學(xué)文， 李浩東， 聶生東

（上海理工大學(xué) 健康科學(xué)與工程學(xué)院, 上海 200093）

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率常年居高不下。由于肺癌的并發(fā)癥狀不易被識(shí)別、易轉(zhuǎn)移等特性[1-3]，絕大部分的肺癌患者直到中晚期才被確診，導(dǎo)致錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)，因而肺癌患者的5 年生存率低下。研究證明，在肺癌早期及時(shí)確診并得到有效的治療，可以有效地提高患者的5 年生存率[4]。因此，構(gòu)建一種可靠、準(zhǔn)確的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型具有重要的應(yīng)用價(jià)值。多項(xiàng)研究表明，肺癌是環(huán)境和自身各種因素綜合作用所引起的，常見的危險(xiǎn)因素有年齡、性別、吸煙、肺部疾病史及家族惡性腫瘤史等。年齡作為肺癌的危險(xiǎn)因素之一也已得到確認(rèn)[5]，相關(guān)研究顯示[6]40 歲以下人群肺結(jié)節(jié)的檢出率小于3 %，60 歲以上人群的肺結(jié)節(jié)檢出率超過50 %。此外，研究表明，女性的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)比男性要高，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間處于壓抑狀態(tài)的人群也更容易產(chǎn)生肺結(jié)節(jié)。吸煙作為環(huán)境中最主要的危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到了大家的公認(rèn)[7]。而自身的內(nèi)在主要危險(xiǎn)因素有患病本人的肺部疾病史和家族惡性腫瘤史。

近年來，血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷方面的價(jià)值也逐漸被重視起來[8]。相關(guān)研究顯示，隨著肺癌患者的病情不斷惡化，對(duì)應(yīng)患者體內(nèi)的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段（cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1）在血清中的表達(dá)也隨之上升。因此，通過聯(lián)合這3 種血清腫瘤標(biāo)志物在血清中的含量情況進(jìn)行分析，可以作為早期肺癌診斷的一種有效手段。CEA 與SCCA 的正常值為5.0 mg/mL，CYFRA21-1 的正常值為3.3 mg/mL。當(dāng)檢測(cè)值大于正常值時(shí)，可以認(rèn)為該患者的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)較高。

計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）是目前篩查肺癌最主要的技術(shù)手段。相對(duì)于支氣管鏡與X 線胸片檢查等其他檢查方式，CT 可以顯示橫斷面的三維結(jié)構(gòu)圖像，能夠很好地幫助醫(yī)生區(qū)分病灶區(qū)域和正常組織，對(duì)于早期肺癌的篩查有著更好的檢查效果。低劑量CT 技術(shù)不僅能降低患者的放射暴露時(shí)間，而且能獲取足夠清晰的胸部影像，從而成為早期肺癌篩查的主要方式。

由于數(shù)據(jù)的規(guī)范性、普適性等原因，國(guó)內(nèi)外大部分對(duì)于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究還屬于前瞻性研究。目前國(guó)外已經(jīng)有一些個(gè)人或機(jī)構(gòu)建立了一些較為有效且穩(wěn)定的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。例如，美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心研究的肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型[9]；哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院開發(fā)的哈佛癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可以對(duì)多種惡性腫瘤進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[10]；Bach 等[11]建立的肺癌預(yù)警模型主要適用于目前或既往存在吸煙史的人群；Liverpool Lung Project（LLP）模型[12]是通過研究肺炎史、肺癌家族史、石棉暴露史、年齡、性別和吸煙史來建立的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型；Spitz 等[9]建立的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型針對(duì)不吸煙、既往吸煙和目前正在吸煙的人群其交叉驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)值分別為0.59，0.63 和0.65；Cassidy 等[13]建立的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型最終驗(yàn)證的AUC 值為0.70；王旭等[14]將與肺癌相關(guān)的有效分子生物標(biāo)志物與環(huán)境因素及機(jī)體內(nèi)因素結(jié)合在一起進(jìn)行聯(lián)合分析，研發(fā)出了相對(duì)客觀的適用于東北地區(qū)的肺癌預(yù)警評(píng)估模型；同樣地，張亞琛等[15]使用肺結(jié)節(jié)分布特征與其他危險(xiǎn)因素建立了適合河北地區(qū)的肺癌早期預(yù)警模型；浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)研制出一種可以檢測(cè)并分析患者呼出氣標(biāo)志物的儀器[16]，可以對(duì)患者呼出的氣體中的揮發(fā)性有機(jī)物進(jìn)行定性分析，再結(jié)合其他肺癌危險(xiǎn)因素建立肺癌的早期診斷模型，為肺癌的早期預(yù)防和診斷提供了比較成熟的技術(shù)支持。劉龍飛[17]的研究?jī)?nèi)容主要集中在對(duì)于已存在的各種模型的優(yōu)化。

綜上所述，現(xiàn)有的方法都是將重點(diǎn)放在對(duì)不同特征數(shù)據(jù)的處理上面，將各組學(xué)的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行融合，再選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，最后建立肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

本文則針對(duì)于橫斷面數(shù)據(jù)，提出一種基于合成分析的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以克服橫斷面數(shù)據(jù)的不完整性。橫斷面數(shù)據(jù)是呈現(xiàn)出“倒金字塔”型的一類數(shù)據(jù)，不同病例有不同的數(shù)據(jù)缺失，從而導(dǎo)致具有不同因素的樣本數(shù)存在區(qū)別。因此，傳統(tǒng)的多因素回歸方法無法應(yīng)用到所有數(shù)據(jù)上面，而合成分析法是一種能夠很好地適應(yīng)于橫斷面型數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)篩選

本文使用的數(shù)據(jù)來自上海市肺科醫(yī)院，一共247 組病例。其中，200 組作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，剩余作為測(cè)試數(shù)據(jù)。每組數(shù)據(jù)包括完整的患者術(shù)前最后一套CT 影像和其他信息，并且臨床醫(yī)生根據(jù)每例患者的病理診斷報(bào)告給每組病例劃分了危險(xiǎn)等級(jí)，共分為5 個(gè)等級(jí)，第5 級(jí)代表危險(xiǎn)程度最高，第1 級(jí)表示無患癌風(fēng)險(xiǎn)，以此作為建模中的結(jié)果變量。具體信息如表1 所示。從表1 可以看出，本文所使用的數(shù)據(jù)屬于典型的橫斷面型數(shù)據(jù)，合成分析法可以在缺乏縱向隊(duì)列數(shù)據(jù)時(shí)，基于橫斷面數(shù)據(jù)構(gòu)建有效的疾病預(yù)測(cè)模型[18]。將單個(gè)因素回歸模型和單個(gè)因素之間的相關(guān)性整合到一起形成一個(gè)多因素回歸模型，從而克服橫斷面數(shù)據(jù)的不完整性。因此，本文使用合成分析法來建立最終的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

表1 肺科醫(yī)院數(shù)據(jù)信息Tab.1 Data information of pulmonary hospitals

將基于CT 影像的判斷結(jié)果結(jié)合其他肺癌危險(xiǎn)因素來進(jìn)行建模。首先，使用基于三維條件隨機(jī)場(chǎng)優(yōu)化的3D U-Net 分割算法[19]對(duì)所使用數(shù)據(jù)進(jìn)行肺結(jié)節(jié)分割，提取完整的肺結(jié)節(jié)區(qū)域；然后，使用基于聚類輔助的隨機(jī)森林分類算法[20]進(jìn)行良惡性分類；最后，再使用合成分析法結(jié)合良惡性分類結(jié)果和吸煙史、家族病史等肺癌危險(xiǎn)因素建立最終的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。模型以第1～5 級(jí)的危險(xiǎn)等級(jí)為結(jié)果變量，等級(jí)越高表示危險(xiǎn)程度越高，模型中其他變量的類型和賦值情況如表2所示。

表2 肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素及賦值Tab.2 Risk factors and assignment for lung cancer

1.2 模型建立

回歸是一種從連續(xù)型統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中得到數(shù)學(xué)模型的方法，其中，線性回歸模型的實(shí)現(xiàn)較為簡(jiǎn)單且快速，特別適合線性數(shù)據(jù)及較小的數(shù)據(jù)量，但對(duì)于高度復(fù)雜的非線性數(shù)據(jù)不能很好地進(jìn)行擬合。另外，回歸模型具有很好的可解釋性，可以直接看出每個(gè)特征對(duì)結(jié)果的影響程度，有利于建模時(shí)決策分析。多因素線性回歸體現(xiàn)了多個(gè)獨(dú)立輸入變量與輸出因變量之間的關(guān)系，合成分析法通常有兩種形式去構(gòu)建多因素回歸模型：一是逐步地納入多個(gè)單因素變量，先構(gòu)建第一個(gè)危險(xiǎn)因素與結(jié)果變量直接的基礎(chǔ)方程，再逐次將其他危險(xiǎn)因素添加到方程里面，形成最終的多因素回歸方程；二是基于現(xiàn)有的基礎(chǔ)方程，直接構(gòu)建多因素回歸模型。本文主要研究以第一種形式來建立早期肺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。在實(shí)際肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型建立過程中，單個(gè)因素（如性別、年齡、吸煙史、肺部疾病史和家族病史等）與結(jié)果變量之間的回歸分析等數(shù)據(jù)主要是通過其他資料文獻(xiàn)獲得，影像學(xué)判斷結(jié)果和3 種腫瘤標(biāo)志物與結(jié)果變量之間的回歸系數(shù)通過單因素分析獲得。

現(xiàn)介紹使用合成分析法構(gòu)建早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的具體步驟。

步驟1 基礎(chǔ)方程構(gòu)建。

設(shè)第一個(gè)危險(xiǎn)因素為自變量F1，肺癌危險(xiǎn)等級(jí)為因變量I1， 構(gòu)建單因素回歸模型I1=a+b1F1，b1為F1的回歸系數(shù)。

步驟2 納入第二個(gè)危險(xiǎn)因素。

納入第二個(gè)危險(xiǎn)因素F2，并根據(jù)基礎(chǔ)方程計(jì)算所對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)f2，b2為先前統(tǒng)計(jì)分析得到的回歸系數(shù)，將b2與f2進(jìn)行比較，如果差值較小，則令b2=f2； 否則，令b2=(b2-f2)。

步驟3 構(gòu)建包含前2 個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸方程。

構(gòu)建新方程I2=a+b1F1+b2F2，此時(shí)，包含2 個(gè)危險(xiǎn)因素的方程I2則反映了危險(xiǎn)因素F1和危險(xiǎn)因素F2與疾病之間的關(guān)系。

步驟4 重復(fù)步驟2-3，逐次納入所有危險(xiǎn)因素，得到最終的回歸方程In=a+b1F1+···+bnFn，n為危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目。

本研究使用Windows 平臺(tái)的SPSS24.0 軟件實(shí)現(xiàn)。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1 因素分析

本文將基于CT 影像的良惡性判斷結(jié)果和其他危險(xiǎn)因素相結(jié)合，建立了一個(gè)多因素回歸模型，對(duì)肺癌進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。年齡、性別、吸煙等肺癌危險(xiǎn)因素在肺癌診斷模型中的效果已經(jīng)被確認(rèn)，但良惡性的判斷結(jié)果對(duì)于模型的影響尚未明確。因此，在建模之前，首先要分析基于CT 影像的肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果是否適合作為肺癌危險(xiǎn)因素之一來進(jìn)行建模。由于數(shù)據(jù)類型的限制，使得本文無法使用常用的變量篩選方法來進(jìn)行分析，所以，通過單因素方差分析良惡性判斷結(jié)果與結(jié)果變量之間的相關(guān)性來進(jìn)行確認(rèn)，分析結(jié)果如表3所示。

表3 不同分類器良惡性分類結(jié)果的單因素分析結(jié)果Tab.3 Univariate analysis results of benign and malignant classification results of different classifiers

整個(gè)分析在SPSS24.0 軟件中進(jìn)行，分別將4 組不同分類器的良惡性分類結(jié)果與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果變量作了單因素方差分析，分別計(jì)算了各組的P值。由4 組的P＜0.05 可以看出，良惡性分類結(jié)果因素對(duì)于肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果變量的影響是顯著的，因此，可以初步證明肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果可以作為危險(xiǎn)因素之一建立肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。在之后的實(shí)際建模結(jié)果評(píng)估的時(shí)候，可以進(jìn)一步對(duì)此結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 合成分析模型構(gòu)建

首先統(tǒng)計(jì)分析了具體的肺癌單個(gè)因素和對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)，如表4 所示。將良惡性判斷結(jié)果作為第一個(gè)變量來進(jìn)行建模，3 種腫瘤標(biāo)志物的回歸系數(shù)則通過單次的單因素Logistic 回歸分析得到。

表4 肺癌危險(xiǎn)因素和對(duì)應(yīng)回歸系數(shù)Tab.4 Risk factors and corresponding regression coefficients of lung cancer

a. 基礎(chǔ)方程。

以肺癌危險(xiǎn)等級(jí)為因變量，基于CT 影像的肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果A為第1 個(gè)危險(xiǎn)因素作自變量，構(gòu)建基礎(chǔ)方程為

b. 加入第2 個(gè)變量：年齡B。

c. 加入第3 個(gè)變量：性別C。

基于方程I2，根據(jù)肺科醫(yī)院整理的數(shù)據(jù)，計(jì)算每個(gè)具有年齡因素的樣本的I2值，以I2為因變量、性別為自變量進(jìn)行單因素線性回歸分析，得到回歸系數(shù)為0.005，因此，b3=(-1.36-0.005)=-1.365，構(gòu)建新的方程為

d. 加入第4 個(gè)變量：吸煙D。

基于第3 個(gè)方程I3，根據(jù)同一數(shù)據(jù)集計(jì)算每個(gè)具有吸煙因素的樣本的I3值 ，再以I3為因變量、吸煙因素為自變量進(jìn)行單因素線性回歸分析，得到回歸系數(shù)f3為 1.213，與b3相差較小，因此，包含3 個(gè)變量的方程為

e. 加入第5 個(gè)變量：肺部疾病史E。

根據(jù)數(shù)據(jù)集基于第4 個(gè)方程I4計(jì)算每一個(gè)具有肺部疾病史因素的樣本的I4值，并以I4為因變量、肺部疾病史為自變量進(jìn)行分析，得到回歸系數(shù)f5=0.034 ，則b5=(1.269-0.034)=1.235，新的方程為

f. 加入第6 個(gè)變量：家族病史F。

根據(jù)方程I5和數(shù)據(jù)集計(jì)算每個(gè)包含家族病史的樣本的I5值 ，并以I5作為因變量、以家族病史因素為自變量作回歸分析，得到回歸系數(shù)f6=0.107，因此b6=(1.134-0.107)=1.027，得到新的方程

g. 隨后，依次分別加入第7，8，9 個(gè)變量G，H，J：腫瘤標(biāo)志物CEA，SCCA 和CYFRA21-1。

重復(fù)前面的步驟加入腫瘤標(biāo)志物因素，計(jì)算得出b7=1.387，b8=1.890 ，b9=1.542，構(gòu)建 新 方程為

h. 構(gòu)建最終模型。

為了保證最終方程對(duì)于整體數(shù)據(jù)的平均肺癌危險(xiǎn)等級(jí)保持不變，需要在方程I9的基礎(chǔ)上減去一個(gè)平均值2.832，得到最終的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方程IF。

2.3 模型評(píng)價(jià)

使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ intraclass correlation coefficient, ICC）對(duì)醫(yī)生劃分的危險(xiǎn)等級(jí)與合成分析模型得到的等級(jí)進(jìn)行檢驗(yàn)，得到的ICC 值大于0.75，表示這兩組變量對(duì)同一個(gè)樣本的一致性高，說明了本文得到的結(jié)果與醫(yī)生給出的標(biāo)準(zhǔn)相比重復(fù)性高且可信度良好。

為進(jìn)一步驗(yàn)證基于CT 影像的肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果對(duì)于肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的積極影響，按照同樣的方法構(gòu)建了不包含影像學(xué)良惡性分類結(jié)果的合成分析模型，得到了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方程IC。

分別計(jì)算了合成分析模型IF和IC在相同測(cè)試數(shù)據(jù)上表現(xiàn)的性能，主要指標(biāo)包括準(zhǔn)確性、敏感性、特異性。對(duì)比結(jié)果如表5 所示，圖1 顯示了2 個(gè)模型的ROC 曲線（接收者操作特征曲線）對(duì)比結(jié)果。

表5 模型性能對(duì)比結(jié)果Tab.5 Comparison results of model performance

圖1 模型ROC 曲線Fig. 1 ROC curve of the model

由表5 的結(jié)果可以看出，模型IF相較于模型IC具有更好的評(píng)價(jià)結(jié)果，本文提出的合成分析模型的準(zhǔn)確率達(dá)到87.40%。同時(shí)從圖1 中的ROC 曲線對(duì)比也可以證明，加入良惡性判斷結(jié)果之后的肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型具有更好的評(píng)估性能。

3 結(jié) 論

研究了使用合成分析方法建立基于橫斷面數(shù)據(jù)的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。基于病人CT 影像的肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果、年齡、性別、吸煙、家族病史、肺部疾病史和3 種腫瘤標(biāo)志物為研究變量，分別構(gòu)建了包含和不包含肺結(jié)節(jié)良惡性分類結(jié)果因素的模型，并在相同數(shù)據(jù)集上對(duì)比2 個(gè)模型。結(jié)果顯示，包含肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果的模型具有更好的預(yù)測(cè)性能，也進(jìn)一步驗(yàn)證了通過單因素回歸分析得出的結(jié)論，基于CT 影像的肺結(jié)節(jié)良惡性判斷結(jié)果變量對(duì)于肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建是有益的。但本方法也存在一些不足之處。首先，對(duì)于不同因素回歸系數(shù)的確定和納入模型順序的確定具有主觀性，在整體上對(duì)模型的性能評(píng)估造成一定的影響；此外，在模型對(duì)比的過程中，由于不同模型使用的數(shù)據(jù)，涉及到的自變因素和結(jié)果變量的設(shè)定具有一定的差別，很難客觀地去分析不同模型之間的差異性。希望在未來的研究中，隨著研究數(shù)據(jù)的增多，更多肺癌的危險(xiǎn)因素被確定和加入到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型當(dāng)中。能夠建立一個(gè)穩(wěn)定、準(zhǔn)確的早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。