成警花 李建 向蘭 馬超 蔣梅 徐靜

[摘要] 免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為惡性腫瘤的重要治療手段之一，其免疫相關(guān)性腸炎的發(fā)生率也隨之增加。本例為1 位78歲的 IA2期非小細(xì)胞肺腺癌的男性患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)靶向治療聯(lián)合化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，給予信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療后患者出現(xiàn)腹瀉、腹痛、大便隱血等不適，腸鏡及病理活檢確診為急性腸炎。信迪利單抗誘發(fā)免疫性腸炎尚未見病例報(bào)道，為增強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)信迪利單抗相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)以及處理，更加科學(xué)合理地將信迪利單抗運(yùn)用于惡性腫瘤的治療中，特此報(bào)道。

[關(guān)鍵詞] PD-1抑制劑;免疫性腸炎;糖皮質(zhì)激素;藥品不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R730.5; R969??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A??? [文章編號(hào)] 2095-0616（2022）06-0193-04

A case of sintilimab-induced immune-related enteritis

CHENG? Jinghua1LI? JianXIANG? LanMA? ChaoJIANG? MeiXU? Jing

1. Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Guiyang 550002， China;2. Department of Oncology， The Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Guiyang 550003， China

[Abstract] Immune checkpoint inhibitors have become one of the important treatment methods for malignant tumors， and the incidence of immune-related enteritis has increased accordingly. This case is a 78-year-old male patient with stage IA2 non-small cell lung adenocarcinoma who developed postoperative recurrence and metastasis. After targeted treatment combined with chemotherapy， he developed severe bone marrow suppression. After treatment with sintilimab combined with arotinib， the patient developed diarrhea， abdominal pain， occult blood in stool and other discomfort. Acute enteritis was diagnosed by enteroscopy and pathological biopsy. Considering that there was no case report of sintilimab-induced immune-related enteritis， this paper is intended to enhance clinicians’understanding and treatment of sintilimab related adverse reactions， which helps to apply sintilimab to the treatment of malignant tumors more scientifically and reasonably.

[Key words] PD-1 inhibitor; Immune-related enteritis; Glucocorticoid; Adverse drug reactions

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）已成為惡性腫瘤的重要治療手段之一，其主要通過結(jié)合免疫檢查點(diǎn)，恢復(fù)并提高效應(yīng) T 淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的能力，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答系統(tǒng)的反應(yīng)[1-2]。ICIs 在增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí)，也非特異性地激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，從而引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse effects，irAEs）[3-4]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]可知，近幾年免疫相關(guān)性結(jié)腸炎（immune-mediated colitis，IMC）的發(fā)生率逐年上升，既往已有 PD-1抑制劑致免疫性結(jié)腸炎的相關(guān)報(bào)道，但尚未見信迪利單抗致免疫性結(jié)腸炎的病例報(bào)道，本文介紹1 例非小細(xì)胞肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性腸炎的診療經(jīng)過，以增強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)信迪利單抗相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)以及處理能力。

1 病例資料

患者，何某某，男，78歲，2017年 12月于多家醫(yī)院行胸部增強(qiáng) CT 提示：右肺上葉后段結(jié)節(jié)，考慮肺癌。排除手術(shù)禁忌證后2018年 1月 3日于貴州省腫瘤醫(yī)院行“右肺上葉切除+ 系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃+ 肺修補(bǔ)術(shù)”，術(shù)后病理活檢回示：右上肺腺癌;基因檢測(cè)回示： K-RAS G13D 突變。術(shù)后診斷：右上肺腺癌根治術(shù)后 pT1bN0M0 IA2期。術(shù)后未行任何輔助治療，定期復(fù)查，期間僅間斷口服中藥治療。2020年 4—8 月多次復(fù)查頭顱增強(qiáng) CT 提示：左側(cè)額葉新增轉(zhuǎn)移瘤并周圍水腫帶形成，病灶、水腫范圍逐漸増大。此后患者逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體無力、反應(yīng)遲鈍、言語不利、記憶力減退等癥狀，2020年 9 月28日因上述癥狀加重，遂就診于貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，入院查胸部、全腹、盆腔增強(qiáng) CT 提示：1.右肺上葉術(shù)后改變，未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)征象;2.肝內(nèi)多發(fā)囊腫及部分轉(zhuǎn)移灶形成可能;診斷為：右上肺腺癌根治術(shù)后 pT1bN0M0 IA2期進(jìn)展（腦、肝轉(zhuǎn)移）。根據(jù)患者病情于2020年 10月 10 日起至2021年 3月 4日完成5 周期替莫唑胺、貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+ 順鉑方案化療，期間復(fù)查 CT 及血液腫瘤標(biāo)志物，整體療效評(píng)價(jià)為 PR（根據(jù) RECIST v1.1指南[7]），治療期間僅出現(xiàn)骨髓抑制，未出現(xiàn)明顯消化道癥狀，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。此后因患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，且需繼續(xù)鞏固抗腫瘤治療，故于2021年 4月 1 日調(diào)整為信迪利單抗（信達(dá)生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20180016，規(guī)格：100 mg/瓶）200 mg，ivgtt，st，聯(lián)合安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002，12 mg/粒）12 mg， po，qd，連服14 d，維持治療。2021年 4月 25日行第二周期信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療，服用安羅替尼第8 天，出現(xiàn) 2級(jí)腹瀉（根據(jù) CSCO 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南[8]，以下簡(jiǎn)稱“CSCO 指南”），每日排4 ～6 次稀便，伴腹痛，無黏液血便，不伴發(fā)熱，患者自行停用安羅替尼，經(jīng)蒙脫石散、雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊等對(duì)癥治療后腹瀉緩解。于2021年 5月 18日行第三周期信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療，服用安羅替尼第4 天，患者出現(xiàn)3 級(jí)腹瀉（根據(jù) CSCO 指南[8]），每日排7～ 8次稀便，伴腹痛，大便隱血陽性，考慮與口服安羅替尼不耐受有關(guān)，予暫停安羅替尼。停用安羅替尼12 d 及對(duì)癥處理后，患者腹瀉情況未見明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查大便隱血仍提示陽性，遂建議患者繼續(xù)住院治療腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。

目前診斷：右上肺腺癌根治術(shù)后 pT1bN0M0 IA2期進(jìn)展（腦、肝轉(zhuǎn)移）。既往史、個(gè)人史、家族史、婚育史無特殊。否認(rèn)食物、藥物過敏史。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺無特殊，腹平軟，臍周壓痛，無反跳痛及肌緊張。輔助檢查：血常規(guī)、血生化無明顯異常。大便隱血：陽性。大便培養(yǎng)：未檢出致病菌。2021年 6月 3日腸鏡下見全大腸黏膜彌漫性充血水腫，未見糜爛、潰瘍、腫物，結(jié)論：全大腸彌漫性炎癥改變（左半結(jié)腸較重）。見圖1。2021年 6月 7日T.spot結(jié)果：陰性。2021年 6月 9日痰結(jié)核菌涂片抗酸染色：陰性。2021年 6月 9日病理活檢回示：（直腸）黏膜中度慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴充血。見圖2。

排除感染性、結(jié)核性腸炎等可能性后，考慮免疫治療相關(guān)性腸炎，于 2021年 6月 10日給予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing? Belgium NV，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20170197，規(guī)格：40 mg/瓶）40 mg，ivgtt，qd，同時(shí)予美沙拉秦緩釋顆粒（上海愛的發(fā)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143164，規(guī)格：0.5 g/袋）500 mg， po，tid，注射用蘭索拉唑（成都百裕制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143293，規(guī)格：30 mg/支）30 mg，ivgtt，qd治療。連續(xù)靜脈使用激素治療14 d 后患者腹瀉癥狀明顯緩解，每日排2 ～4 次稀便，腹痛明顯緩解。6 月24日改為甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20150245，規(guī)格：4 mg/片）40 mg， po，qd，并逐漸減量，此后患者腹瀉持續(xù)好轉(zhuǎn)，每日排 2～ 3次成形軟便，且可恢復(fù)正常飲食。7月 24日停藥。8月 30日患者開始繼續(xù)口服安羅替尼治療，每日排1 ～2 次成形軟便，無特殊不適。

2 討論

2.1? 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

本例患者在第三周期信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療時(shí)出現(xiàn)3 級(jí)腹瀉，停用安羅替尼12 d 后行腸鏡檢查見全大腸黏膜彌漫性充血水腫，未見糜爛、潰瘍、腫物，結(jié)論：全大腸彌漫性炎癥改變（左半結(jié)腸較重）;病理活檢回示：（直腸）黏膜中度慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴充血。根據(jù)血常規(guī)、大便培養(yǎng)、T.spot、痰結(jié)核菌涂片抗酸染色等結(jié)果可排除感染性、結(jié)核性腸炎等可能。查閱安羅替尼說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，均未曾出現(xiàn)安羅替尼導(dǎo)致腸炎，且停用安羅替尼12 d 后腹瀉等癥狀未見明顯緩解，之后繼續(xù)使用安羅替尼亦未發(fā)生消化道不良反應(yīng)，故可排除安羅替尼導(dǎo)致腸炎的可能性。

信迪利單抗注射液是國(guó)內(nèi)信達(dá)生物制藥聯(lián)合禮來制藥共同研發(fā)的第一個(gè)中國(guó)抗 PD-1抑制劑，2018年 12月在我國(guó)上市[9]，聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于晚期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的治療[10]，本例患者為晚期非小細(xì)胞肺腺癌，符合適應(yīng)證范圍內(nèi)用藥。在前期臨床研究中[11-12]，信迪利單抗較為常見的irAEs中包括胃腸道毒性，本例患者腸鏡下表現(xiàn)為急性腸炎，且經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后胃腸道癥狀明顯改善，故考慮患者發(fā)生腸炎與信迪利單抗注射液密切相關(guān)。

2.2?? PD-1抑制劑致免疫相關(guān)性腸炎的發(fā)病機(jī)制

T 細(xì)胞表達(dá)的 PD-1受體與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的 PD-L1和 PD-L2相互結(jié)合后， T 細(xì)胞活化增殖則受到抑制，并誘導(dǎo)其凋亡，使 T 細(xì)胞無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞和發(fā)揮殺傷作用[13]。信迪利單抗則通過與 PD-1受體結(jié)合，能阻斷其與 PD-L1的相互作用，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的 PD-1/PD-L1通路，重新激活效應(yīng) T 細(xì)胞的抗腫瘤活性[9，14]，但同時(shí)也可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生胃腸道炎癥反應(yīng)[15]。

2.3?? ICIs致免疫相關(guān)性腸炎的處理原則

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外免疫治療相關(guān)毒性管理指南，均推薦對(duì)于1 級(jí)腹瀉的腸炎患者，可給予口服鹽酸洛哌丁胺止瀉以及補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)等對(duì)癥治療，若超過3 d 癥狀無緩解可予口服激素治療[16-17]。對(duì)于2 級(jí)及以上胃腸道毒性患者，應(yīng)暫停 ICIs 治療，立即完善腸鏡檢查，明確診斷后及時(shí)給予激素治療 [18]。若足量激素治療3 ～5 d 后癥狀無明顯改善，繼續(xù)應(yīng)用激素治療的同時(shí)推薦聯(lián)合英夫利西單抗，對(duì)英夫利西單抗耐藥者，亦可考慮加用維多珠單抗治療[16，19]。為預(yù)防胃腸道毒性再次發(fā)作，糖皮質(zhì)激素應(yīng)在1 ～2 個(gè)月內(nèi)甚至更長(zhǎng)時(shí)間足量遞減。

對(duì)于2 ～3 級(jí)的免疫相關(guān)性腸炎患者，在癥狀消退至 0～ 1級(jí)時(shí)，可考慮重啟 ICIs 治療，重啟 ICIs 治療多推薦使用不同類別的 ICIs。對(duì)于4 級(jí)免疫相關(guān)性腸炎則應(yīng)當(dāng)永久停藥[1，4]。此外，美沙拉秦雖未作為推薦的治療藥物，但有研究提出美沙拉秦能明顯減輕腸炎癥狀，對(duì)于輕度的患者可以考慮使用 [19]。本例患者在經(jīng)過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合美沙拉秦治療后明顯緩解，說明治療有效，6周后逐漸減停糖皮質(zhì)激素，符合指南推薦的遞減原則。該患者最嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)3 級(jí)腹瀉，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，根據(jù)指南后續(xù)可考慮重啟 ICIs。

3 結(jié)語

綜上，隨著 ICIs 在惡性腫瘤治療中越來越普遍的應(yīng)用，相應(yīng)地免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率也隨之增加。3～ 4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是中斷 ICIs 治療的常見原因，臨床應(yīng)積極進(jìn)行治療，同時(shí)避免過度使用抗生素。如考慮2 級(jí)及以上的胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)盡早啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)可聯(lián)合美沙拉秦，以最大限度降低胃腸道毒性反應(yīng)，但目前對(duì)于激素治療劑量及療程還需進(jìn)一步探索。通過積累更多的 ICIs 使用經(jīng)驗(yàn)，增強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)其不良反應(yīng)的預(yù)防、診斷和治療的認(rèn)識(shí)，從而更科學(xué)合理地運(yùn)用 ICIs。

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（收稿日期：2021-10-13）