周永婕，王正峰，嚴(yán)俊，王海平，徐雯，周文策

0 引言

肝癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，病理類(lèi)型有肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、混合癌，其中肝細(xì)胞癌占85%～90%[1]。根據(jù)2020年癌癥全球人數(shù)統(tǒng)計(jì)，肝癌是全球第三大癌癥死亡原因，死亡人數(shù)占癌癥總死亡人數(shù)的8.3%，是中國(guó)癌癥死亡人數(shù)的第2名[2]。我國(guó)肝癌5年生存率不足15%[3]。甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）是篩查HCC的常用指標(biāo)，術(shù)后AFP升高常提示HCC復(fù)發(fā)，但約30%的患者AFP沒(méi)有升高或不表達(dá)，延誤治療最佳時(shí)機(jī)[4]。臨床上需要聯(lián)合有效的指標(biāo)協(xié)助判斷患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

血清乳酸脫氫酶/白蛋白比值（lactate dehydrogenase to albumin ratio,LAR）是判斷惡性腫瘤預(yù)后的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)之一。在多種癌癥的研究中顯示，血清乳酸脫氫酶（LDH）水平是腫瘤缺氧、新生血管生成和預(yù)后不良的間接標(biāo)志[5]。術(shù)前低蛋白血癥是營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，與胃癌和肝癌等患者的總體存活率低和復(fù)發(fā)率高有關(guān)[5-6]。LAR在胃癌和鼻咽癌等癌癥中的不良預(yù)后作用已被驗(yàn)證，而在HCC中研究較少。本研究回顧性分析106例HCC患者臨床資料，評(píng)價(jià)患者術(shù)前外周血LAR與預(yù)后的關(guān)系，并將LAR聯(lián)合AFP來(lái)評(píng)估HCC患者預(yù)后的價(jià)值，以期為HCC的臨床判斷提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月—2019年12月在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科行根治性手術(shù)的106例HCC患者的臨床資料，其中男81例（76.4%），女25例（23.6%）；年齡26～78（54.5±10.1）歲。臨床分期按照2018年修改的AJCC第8版分期系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～80歲；（2）術(shù)中腫瘤根治性切除；（3）術(shù)后病理證實(shí)為HCC；（4）無(wú)嚴(yán)重的心、肺、腦、腎嚴(yán)重功能障礙及血液系統(tǒng)疾??；（5）患者臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不可切除或非根治性切除的肝癌；（2）術(shù)后病理證實(shí)非HCC；（3）既往有其他惡性腫瘤病史者；（4）拒絕簽署知情同意書(shū)及隨訪過(guò)程中失訪者。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：LDYYLL2021-348）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者的基本信息：性別、年齡、體重指數(shù)；術(shù)前1周內(nèi)的血常規(guī)檢查：肝炎病毒抗原、白蛋白（ALB）、LDH、AFP；影像學(xué)檢查；疾病信息：腫瘤T分期、N分期、臨床分期、術(shù)后有無(wú)介入手術(shù)治療等。

1.3 隨訪情況

采用住院或門(mén)診就診、電話等方式進(jìn)行隨訪，每3月隨訪一次，末次隨訪時(shí)間為2021年5月?？偵嫫冢╫verall survival,OS）是從患者術(shù)后第1日開(kāi)始至末次隨訪或死亡的時(shí)間；無(wú)病生存期（disease-free survival,DFS）是患者手術(shù)后第1日至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間[7]。隨訪時(shí)間為0～77月，中位隨訪時(shí)間為28月。106例隨訪病例復(fù)發(fā)75例（70.8%），死亡30例（28.3%），1例未復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)中位數(shù)以LAR為4.58進(jìn)行分層（LAR≥4.58和LAR＜4.58）。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)，等級(jí)變量采用秩和檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier繪制生存曲線并采用Log rank檢驗(yàn)。利用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單多因素回歸分析，判斷影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素；對(duì)LAR和AFP聯(lián)合分組進(jìn)行檢驗(yàn)，并繪制Kaplan-Meier生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前LAR水平與HCC患者臨床、病理特征的關(guān)系

106例患者中，1年的DFS為49.1%，3年的DFS為9.4%，1年的OS為81.1%，3年的OS為22.6%。根據(jù)既往研究結(jié)果，取AFP截?cái)嘀禐?00 μg/L，以LAR=4.58為閾值分層，單因素分析顯示兩組間T分期和臨床分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 HCC患者的臨床資料與LAR相關(guān)性分析 (n(%))Table 1 Correlation between clinical data and LAR of HCC patients(n(%))

2.2 LAR、AFP與HCC患者預(yù)后的關(guān)系

高LAR組（LAR≥4.58,n=53），低LAR組（LAR＜4.58,n=53）；高AFP組（AFP≥400 μg/L,n=24），低AFP組（AFP＜400 μg/L,n=82）。Log rank檢驗(yàn)單因素分析顯示，高LAR組和高AFP組的DFS和OS顯著短于低LAR組和低AFP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1。

2.3 影響HCC患者術(shù)后DFS和OS的Cox單多因素回歸分析

按照中位數(shù)患者被分為高LAR組（LAR≥4.58,n=53）和低LAR組（LAR＜4.58,n=53）。根據(jù)既往文獻(xiàn)對(duì)T分期進(jìn)行分類(lèi)（T1～T2/T3～T4），將HCC患者性別、年齡、BMI、肝炎病毒抗原、LAR、AFP、T分期、N分期和術(shù)后介入治療等因素納入Cox單因素回歸分析，結(jié)果表明LAR、AFP、T分期與DFS相關(guān)（P＜0.05），LAR、AFP、T分期、術(shù)后介入治療與OS相關(guān)（P＜0.05）。將單因素分析中有臨床意義的變量納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示高LAR、高AFP和T3～T4期是HCC患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），術(shù)后行介入手術(shù)治療可延長(zhǎng)HCC患者的OS，見(jiàn)表2。

表2 HCC患者DFS和OS的Cox單多因素回歸分析Table 2 Cox univariate and multivariate regression analyses of DFS and OS in HCC patients

2.4 血清LAR聯(lián)合AFP與HCC患者術(shù)后DFS和OS的關(guān)系

結(jié)果顯示高LAR且高AFP組（LAR≥4.58且AFP≥400 μg/L,n=12）的DFS和OS最短，低LAR且低AFP組（LAR＜4.58且AFP＜400 μg/L,n=41）的DFS和OS最長(zhǎng)（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

3 討論

肝癌是我國(guó)第四大常見(jiàn)惡性腫瘤[8]，據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌人數(shù)占全球肝癌病例總數(shù)的46.7%[9]。肝癌主要的危險(xiǎn)因素有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、酗酒、代謝性肝病等。目前AFP作為臨床最常用的血液學(xué)檢測(cè)方法對(duì)HCC進(jìn)行篩查和預(yù)后監(jiān)測(cè)，但其敏感度較低，為25%～65%[1]。因此需聯(lián)合簡(jiǎn)單可行的血液學(xué)檢測(cè)方法對(duì)HCC預(yù)后進(jìn)行判斷，早期實(shí)施干預(yù)措施，改善HCC預(yù)后。

高LDH和低ALB水平提示惡性腫瘤的不良預(yù)后，LAR將LDH與ALB結(jié)合可在腫瘤血管生成、細(xì)胞存活和機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況等方面綜合判斷腫瘤預(yù)后，準(zhǔn)確性較單個(gè)指標(biāo)更高，其不良預(yù)后作用在結(jié)直腸癌、食管癌等多種腫瘤中得到驗(yàn)證[10-11]。Gan等[6]對(duì)1 041例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LAR是原發(fā)性肝癌患者OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因子。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前LAR與腫瘤的T分期和臨床分期相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致，高LAR是HCC的獨(dú)立不良預(yù)后因素，高LAR水平的HCC患者，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比低LAR組高約1.606倍。

LDH是一種參與無(wú)氧糖酵解的代謝酶[11]，高LDH與腫瘤血管生成、細(xì)胞存活和腫瘤形成相關(guān)[12]，是胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤的不良預(yù)后因素[10-11,13]。Wu等[14]研究顯示LDH是原發(fā)性肝癌患者OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。高LDH提示不良預(yù)后的可能原因有：（1）腫瘤細(xì)胞增殖活躍、腫瘤微環(huán)境氧耗增加[15]、缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的異常激活可上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的LDH-A，確保腫瘤細(xì)胞在低氧條件下進(jìn)行糖酵解代謝并且減少對(duì)氧氣的需求[16]；（2）PI3K/Akt/mTOR通路是腫瘤中最常被激活的信號(hào)通路之一，可通過(guò)調(diào)節(jié)LDH促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)[17]；（3）異常激活的熱休克蛋白通過(guò)其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子熱休克因子（HSF-1），調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和增加乳酸脫氫酶（LDH-A）的表達(dá)[18]，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增值、侵襲和轉(zhuǎn)移。ALB作為肝臟合成的糖蛋白，是判斷肝功能是否損傷的早期重要指標(biāo)[19]。Fox等[20]通過(guò)分析2 918例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)術(shù)前低蛋白血癥為原發(fā)性肝癌不良預(yù)后的重要因素。術(shù)前白蛋白水平較低的原因可能有：肝功能障礙引起白蛋白合成、分泌較少；腫瘤相關(guān)的炎性反應(yīng)引起蛋白分解加速[5]。LAR為L(zhǎng)DH和ALB值之比，LAR升高不僅可以反應(yīng)LDH升高，也可反應(yīng)ALB降低。本研究通過(guò)對(duì)106例患者分析發(fā)現(xiàn)高LAR組患者的DFS和OS短于低LAR組患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，LAR和AFP均與HCC的不良預(yù)后密切相關(guān)，LAR和AFP均升高的組預(yù)后最差，對(duì)HCC患者術(shù)后DFS和OS的判斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，存在一定的局限性，未來(lái)需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究，進(jìn)一步了解影響肝癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提高對(duì)肝癌預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，及時(shí)干預(yù)治療，延長(zhǎng)DFS和OS，提高患者生存質(zhì)量。