孫素芳，孟靜，劉琳

漯河市中心醫(yī)院（漯河醫(yī)專第一附屬醫(yī)院）醫(yī)學影像科，河南 漯河 462000

肺癌的發(fā)生與患者居住環(huán)境、生活習慣、家族遺傳、先天性因素以及免疫功能降低等因素密切相關，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為主要類型，其中部分患者確診時已處于腫瘤中晚期，約30%的局部晚期NSCLC患者錯失了手術治療的最佳機會，通常予以放化療等綜合治療[1-2]。同步放化療是重要的治療手段，因機體對腫瘤藥物及放療耐受性不同，即使同一病理類型、同一臨床分期的NSCLC患者治療前后腫瘤消退率也有所差異，腫瘤放射敏感性存在較大的個體差異[3-4]。動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）技術可在短時間內完成掃描，減少心跳、呼吸等運動偽影，其信號強度及表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值不僅用于鑒別肺癌病變類型，其他定量參數(shù)能夠提供腫瘤組織血流灌注功能性信息，繼而評估腫瘤治療情況[3-4]。為充分反映個體腫瘤的放化療敏感性，及時評估腫瘤細胞的增殖、化療及靶向藥物治療效果，本研究分析DCEMRI定量參數(shù)與半定量參數(shù)對晚期肺癌患者放化療敏感性的評估價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月至2019年3月漯河市中心醫(yī)院收治的經病理檢查證實為局部晚期肺癌患者的病歷資料。納入標準：①相關影像學結果及實驗室檢查顯示為局部晚期肺癌；②所有患者在檢查前均未接受放化療及外科手術治療；③均配合完成MRI檢查，均勻規(guī)律呼吸。排除標準：①裝有心臟起搏器、心臟瓣膜或其他金屬等MRI檢查禁忌證；②妊娠期或哺乳期；③過敏體質或支氣管哮喘史；④合并嚴重心、肝、肺功能障礙。根據(jù)納入、排除標準，共納入36例局部晚期肺癌患者，年齡 32～76歲，平均（54.3±7.8）歲；臨床癥狀：咳血或痰中帶血33例，咳痰27例，發(fā)熱31例，胸悶15例。臨床分期：ⅢA期23例，ⅢB期13例。根據(jù)腫瘤退縮及病理學檢查情況分為敏感組（21例）和低敏感組（15例）。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查及治療方法

選擇美國GE公司生產的Signa Excite HDx型3.0T磁共振掃描儀。①患者在MRI掃描前3～4 h禁止飲食，訓練患者屏氣與吸氣，囑咐患者盡量保持呼吸均勻一致，患者取仰臥位，頭先進，雙手平放置于身體兩側。②常規(guī)掃描包括常規(guī)橫軸面、矢狀面、冠狀面，T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）冠狀位掃描采用T2-半傅立葉采集單次激發(fā)快速自旋回波序列（T2-half-fourieracquisition singo-shot turbo-SE，T2-HASTE），掃描參數(shù)：重復時間（repetition time，TR）1400 ms，回波時間（echo time，TE）92 ms，層厚6.0 mm，層間距1.2 mm；T1加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）橫斷位掃描采用T1-擾相位梯度回波脈沖序列，參數(shù)：TR 172 ms，TE 4.86 ms，層厚6.0 mm，層間距1.2 mm；T2WI橫斷位掃描采用快速自旋回波（fast-spin Echo，TSE）序列，參數(shù)：TR 2000 ms，TE 100 ms，層厚6.0 mm，層間距1.2 mm。③多期動態(tài)增強掃描和延遲掃描：經手背靜脈穿刺，高壓注射器注入釓雙胺注射液，劑量為0.2 ml/kg，注射速度為2 ml/s，隨后推注20 ml生理鹽水。屏氣12 s后連續(xù)掃描3個時相，間隔4 s重復上述掃描，共掃描42個時相?；颊呔M行紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療，紫杉醇135 mg/m2和順鉑70 mg/m2靜脈輸注化療2個周期，放射總劑量為60 Gy，每周放療5次，每次2.0 Gy，共6周，療程結束后2周進行動態(tài)增強掃描，治療后腫瘤消退率（%）=（治療前體積-治療后體積）/治療前體積×100%。結合病理學檢查判斷腫瘤消退情況，如無明顯退縮，患者癥狀無改善，納入低敏感組，反之納入敏感組。

1.3 圖像處理及分析方法

經GE公司提供的Sun Spark ADW 4.0工作站上的Functool功能軟件對病灶感興趣區(qū)做時間-信號曲線（time-intensity curves，TIC），與增強前圖像進行減影，記錄半定量評價參數(shù)，達峰時間（time to peak，TIP）=增強后時間（Tmax）-增強前時間（Tpre），最大信號增強比率（maximum ratio of signal enhancement,SERmax）={[最大信號強度（SImax）-增強前信號強度（SIpre）]×100}/SIpre×100%，正性增強積分（positive enhancement integral，PEI）=ΣSit，記錄最大上升斜率（maximum slope of increase，MSI）及最大下降斜率（maximum slope of decrease,MSD）。采用Omnikinetics軟件計算兩組的定量參數(shù)，結合注射對比劑后原始T1值變化，利用藥代動力學Tofts雙室模型獲得各定量參數(shù)及偽彩圖，計算容量轉移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant，Kep）及血管外細胞外間隙容積比（extracellular space volume ratio，Ve）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 半定量參數(shù)的比較

敏感組患者TIP短于短敏感組，SERmax、PEI均高于低敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者MSI、MSD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表 1）

表1 兩組患者半定量參數(shù)的比較（±s）

表1 兩組患者半定量參數(shù)的比較（±s）

組別T I P（s）S E R max（%）P E I M S I M S D

2.2 定量參數(shù)比較

敏感組患者Ktrans、Kep均高于低敏感組，Ve低于低敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者定量參數(shù)的比較（±s）

表2 兩組患者定量參數(shù)的比較（±s）

組別K trans（m i n-1）K ep（m i n-1）V e

2.3 半定量參數(shù)對放化療敏感性的評估價值

經ROC曲線分析顯示，TIP、SERmax、PEI的曲線下面積分別為0.586、0.482、0.599。半定量參數(shù)中TIP最佳診斷閾值是41.7 s，此時診斷靈敏度為78.3%，特異度為62.4%；PEI最佳診斷閾值是116.5，此時診斷靈敏度為66.4%，特異度為63.7%。（表3、圖1）

圖1 半定量參數(shù)對放化療敏感性評估價值的ROC曲線

表3 半定量參數(shù)對放化療敏感性的評估價值

2.4 定量參數(shù)對放化療敏感性的評估價值

經ROC曲線分析顯示，Ktrans、Kep、Ve的曲線下面積分別為0.735、0.688、0.711，所有曲線下面積均＞0.6。定量參數(shù)中Ktrans最佳診斷閾值是0.37 min-1，此時診斷靈敏度為81.6%，特異度為72.5%；Kep最佳診斷閾值是1.54 min-1，此時診斷靈敏度為65.2%，特異度為83.3%；Ve最佳診斷閾值是0.18，此時診斷靈敏度為85.4%，特異度為74.5%。（圖2、表4）

表4 定量參數(shù)對放化療敏感性的評估價值

圖2 定量參數(shù)對放化療敏感性評估價值的ROC曲線

3 討論

因肺部組織密度低，氣體-肺實質界面高磁敏感效應及呼吸等影響，成像質量有一定干擾，尤其是進行放化療的患者，及時評估腫瘤消退情況對疾病的預后十分重要[6]。相關研究表明，腫瘤新生血管有不同程度的畸形和功能缺失，無法滿足腫瘤的生長需求，造成供氧不足、代謝廢物堆積等，同時腫瘤的低灌注還可直接導致腫瘤缺氧，繼而影響細胞糖代謝，誘導多藥耐藥基因及其編碼的P糖蛋白高表達，導致放化療抵抗[7-8]。擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術在傳統(tǒng)MRI形態(tài)學診斷的基礎上利用組織水分子運動的功能成像技術[9]，采用快速T1WI序列重復掃描病變區(qū)。在掃描中使用的對比劑是在選定部位進行連續(xù)的動態(tài)多期掃描，能夠充分反映造影劑流入循環(huán)體內、微血管內的分布并逐步達到平衡的系列過程[10]。另外，釓對比劑含有多個不成對電子與質子形成偶極子可引起T1和T2時間縮短，通過測量團注對比劑前后T1信號的變化情況[11-12]，由后臺處理軟件進行定量、半定量分析，即本文探討的定量、半定量參數(shù)分析。本文選取定量參數(shù)包括Ktrans、Kep、Ve，其中 Ktrans反映的是單位時間內單位體積組織由管腔進入血管外細胞外間隙的對比劑量，主要受血流灌注及組織滲透率影響。Kep反映單位時間由血管外細胞外間隙進入血管腔內的對比劑量，Ve反映血管外細胞外間隙占整個體素的容積百分比，DCE-MRI 3種定量參數(shù)能充分反映惡性腫瘤的生長情況[13-15]，在高灌注參數(shù)的腫瘤區(qū)域，病理表現(xiàn)為腫瘤細胞豐富、微血管密集區(qū)域，因細胞氧合好，對放療敏感；在低灌注參數(shù)的腫瘤區(qū)域，病理表現(xiàn)為腫瘤細胞分散，壞死組織多，細胞氧合差，對放療不敏感，由此判斷肺癌患者放療情況[16-17]。本研究中，分析半定量參數(shù)評估晚期肺癌患者放療敏感情況，結果顯示，在半定量參數(shù)中，TIP、SERmax、PEI均能有效評估，但是在ROC曲線分析中，曲線下面積并不大，均在0.5左右，尤其是參數(shù)SERmax，研究者分析，一般腫瘤動脈期增強比率越高，其放化療敏感性也越高，即放化療效果較好，但該參數(shù)的大小與瘤內組織的乏氧狀態(tài)密切相關，為SImax、SIpre之間的比例關系，評估放化療敏感性的意義不如TIP、PEI，不能作為主要參考目標。相比之下，定量參數(shù)中 Ktrans、Kep、Ve的 ROC曲線下面積均＞0.6，評估化療敏感性方面更佳。同時，敏感組患者Ktrans、Kep均高于低敏感組，Ve低于低敏感組，直接反映組織微循環(huán)流入、組織間隙分布和流出的信息，可反映放療不同時期，腫瘤細胞密度、數(shù)目等關系。針對不敏感或低敏感、治療失敗患者，可考慮選擇服用阿帕替尼。阿帕替尼是臨床新發(fā)現(xiàn)的一種藥，開始用于胃癌晚期化療失敗后的替代藥，該藥作為小分子靶向藥，可選擇性抑制患者體內血管內皮生長因子，抑制腫瘤新生血管生成。齊倩等[18]的研究顯示，阿帕替尼在一線、二線治療NSCLC患者有一定的療效，如患者放化療不敏感，可考慮阿帕替尼。

本研究亦有不足之處，研究對象均為晚期肺癌，樣本量偏少，無法得出大樣本數(shù)據(jù)；其次影響腫瘤放化療敏感性的因素復雜多樣，甚至不同對比劑、同種對比劑不同濃度均會影響研究結果。且本研究尚未進行遠期隨訪，但就本次研究結果而言仍具有一定的探討意義，在后期研究中應盡量控制可變因素，充分探討定量及半定量參數(shù)在評估晚期肺癌患者放化療敏感性中的效果。

綜上所述，半定量參數(shù)模型簡單易行，但定量參數(shù)的預測效能更佳，能為肺癌患者治療方案的選擇提供信息，DCE-MRI的定量參數(shù)Ktrans、Kep、Ve較半定量參數(shù)更能有效評估晚期肺癌放化療敏感性。